时间：2022-09-09 09:15:22
1.1一般资料
从我院药物临床试验机构办公室归档资料中检索2008年1月~2014年10月进行的药物临床试验40项，受试者病历1351例，门诊病历927例，住院病历424例。
1.2方法
对药物临床试验归档资料进行回顾性分析，记录药名、临床试验时间，分析各项目受试者招募方式、招募策略、招募完成率以及影响因素。对受试者尤其是脱落病例的资料进行总结，分析脱落的原因以及因受试者个人因素、治疗环境、疾病、药物因素等影响受试者依从和脱落的情况。
1.3统计学方法
所有数据输入SAS统计学软件进行数据分析，计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1国内与国际多中心临床试验招募情况比较
40项药物临床试验中，34项为国内申办方发起的临床试验，6项为国际多中心临床试验。国际多中心临床试验均完成预期的受试者招募计划，而国内项目中有88.2%项目完成招募计划，有11.8%项目延长招募期后仍未完成招募计划。招募方式均以我院患者数据库为主，除此之外，国际多中心均设计有招募广告等其他招募方式，16.7%对招募策略进行了描述，而国内项目20.5%设计有其他招募方式，均未描述招募策略。国际多中心项目均委托国内合同研究组织（CRO）承接，且针对各项目配备专职的临床研究协调员（CRC）。而国内项目只有38.2%委托CRO负责，只有17.6%项目配备CRC。
2.2受试者脱落原因分析
1351例受试者中，脱落受试者76例，总脱落率为5.63%。其中，国际多中心项目受试者152例，脱落9例，脱落率为5.92%；国内项目受试者1123例，脱落67例，脱落率为5.97%。对每例受试者的脱落原因进行分析，以失访和疗效欠佳为主要的脱落原因。
2.3受试者脱落影响
影响因素分析经分析发现，某些受试者个人因素、环境因素、疾病因素以及药物因素均对受试者脱落产生影响。受试者个人因素中，年龄和地理因素是影响脱落的主要因素，其中，年龄>65岁者、外地受试者的脱落率高于其他受试者（P<0.05）；环境因素中，门诊受试者的脱落率高于住院受试者（P<0.05）；疾病因素中，病情严重者的脱落率要高于病情较轻者（P<0.05）；药物因素中，口服药物的脱落率高于注射和吸入药物，发生不良反应受试者的脱落率高于其他受试者（P<0.05）。
3讨论
3.1受试者招募管理影响因素及其对策
3.1.1受试者招募管理影响因素分析
受试者招募是临床试验开展的第一步，其效果直接影响整个临床试验的进度和质量。本次调研发现，国际多中心临床试验招募质量优于国内项目，可能与其委托CRO承接项目、配备CRC专职参与招募、设置多样化招募方式等有关。CRO是通过合同研究形式对制药企业在药物研发过程中提供专业化服务的一种学术性或商业性的机构，CRO的参与可使临床试验专业化和高效率化。而国内临床试验基于经费等原因，大多数不委托CRO，申办方本身对临床试验的专业度不够，有些项目虽然设计了招募广告，但缺乏招募策略，许多只流于形式，在受试者招募工作中并未真正发挥作用，这些均影响国内项目的招募质量。制订并实施有针对性的受试者招募策略可提高招募效率及质量。具体步骤如下：第一步首先考虑适应证，预估目标适应证患者的招募难度。如糖尿病等慢性病的受试者招募相对比较容易；而发病率较低的危重、急性病的招募则相对比较困难。然后，应根据试验特点及招募难度，选择一种或多种招募方式以期招募到足够数量的受试者。传统的招募主要依靠本试验机构研究者的患者资源，广告或网络等其他招募方式也可利用。不同的招募方式各有利弊。如招募广告，具有较强针对性，但无法保证招募数量。而社区义诊专家咨询会，可在短时间内招募到大量患者，但针对性较弱。第三步，制订招募策略，即针对不同的招募方式，确定招募人员、场地、招募流程以及注意事项等。第四步，招募的实施。受试者的招募工作主要包括招募受试者、筛选合格的受试者和获得受试者的知情同意三个环节。研究者作为主要的招募人员，其与受试者的交流是招募成功的关键因素。
3.1.2受试者招募管理对策
为了提高受试者招募效率，针对招募管理的各个环节，我院采取了以下措施：
3.1.2.1优化试验方案要求
主要研究者必须参加方案讨论会并有相应的记录，主要就是积极参与试验方案的设计，对其科学性以及可操作性进行反复论证和必要的咨询，优化方案，尽可能减少随访频次，利于受试者的管理。如纳入排除标准过于严格容易导致受试者招募困难。
3.1.2.2接待潜在受试者
各专业设置专门的药物临床试验门诊招募窗口，张贴及发放药物临床试验的相关宣传资料。专业门诊处指定研究护士负责接待来访受试者或感兴趣的患者，由其引导至专科门诊室进行进一步的知情同意。或者利用专线电话对咨询患者进行疑问解答。
3.1.2.3发展潜在受试者
各专业科室设置专业秘书1名，专业研究护士1名。①建立患者数据库，对于临床患者，记录其病史、治疗史等，定期进行电话随访，指导其治疗，产生良好的医患关系，从而培养潜在的受试者。②建立受试者档案，对所有参加过临床试验的受试者建立专门数据库，记录受试者的一般信息、参与临床试验信息以及对临床试验的认同，对其参与的试验依从性进行评估并记录在案。一方面有助于研究者对受试者进行招募及筛选，另一方面也有助于避免职业试药人的纳入。③发展社区医院，各专业科室与有条件的社区医院建立协作关系，定期到社区开展健康讲座和义诊活动，通过不断的宣讲和沟通，使患者逐渐从当初的不理解和抵触转变成了积极参与和宣传。
3.1.2.4充分知情，提高招募质量及效率
启动培训时，应使研究者熟悉知情同意及纳入排除标准，以保证招募质量。为研究者制作纳入排除标准口袋卡，并配备专职的CRC，以协助研究者完成招募工作。
3.2受试者依从性管理影响因素及其对策
3.2.1受试者依从性管理影响因素
受试者的依从性是保证试验方案用药的关键因素，直接影响研究结果的真实性和可靠性。但受试者的依从性往往受到很多因素的影响，如受试者本身的因素、环境因素、疾病因素以及药物因素等。不依从或依从性差，常导致脱落的发生，从而引起结果偏倚。本次调研即以脱落病例为基础，寻找影响受试者依从性的因素。①受试者个人因素中，年龄大和外地受试者可能由于记忆力差或距离远而造成依从性低。但受试者文化程度和既往临床试验经历未发现与脱落有关，与以往结果有所出入，可能是本次调研试验项目数量有限，或者脱落与依从性差并不完全等同，有待以受试者的依从性为指标进行深入研究。②环境因素中，我院门诊受试者脱落率高于住院患者，主要原因可能是医护人员直接督导的缺失。③疾病因素中，病情较重的受试者脱落率较高，可能是患者对试验药物期望较大，若服药后症状无立即缓解或症状加重，就会对试验药物产生怀疑，从而抵触试验。但病情较轻的受试者也容易依从性差，如某些患者常自觉已康复而拒绝继续服药或回访。④药物因素中，不良反应未及时处理，易造成受试者对服药的抗拒心理，导致依从性差。另外，我院受试者中口服药物的脱落率最高，可能与其多为门诊受试者有关。
3.2.2受试者依从性管理对策
我院通过本次调研识别可能发生不依从的各种潜在因素，并对受试者进行了贯穿全过程的依从性管理，具体措施如下：
3.2.2.1重视试验早期受试者依从性管理
①筛选时进行依从性预评估：研究者应熟悉受试者脱落的常见因素，根据受试者的年龄、住址等基本信息，对其依从性进行初步评估，尽量选择依从性佳的受试者。②充分的知情同意：充分地获得知情同意可以帮助受试者正确理解临床试验的意义和目的，了解整个试验，增加受试者完成试验的信心，为后续访视的良好依从性提供保证。③入组后依从性教育跟进：对存在依从性高危因素的受试者，要重点加强受试者及其家属的交流，使其加强对药物和治疗的理解，明确表明依从性的重要性及其益处，并发动家属监督。
3.2.2.2重视试验进展各阶段的细节管理
①建立受试者联络表，登记固话、手机、住址等信息，确保与受试者建立有效的沟通方式，防止其因移居或更换手机造成的失访与脱落。②建立受试者随访卡，以其入组时间为基线制订访视时间表，由研究护士或CRC提醒受试者按时回访。对未按时随访者，及时电话追踪。对老年受试者及易忘事者注意增加提醒频次。③建立爱心贴，爱心贴上注明受试者参加试验概况、禁忌药物，以及研究者或CRC的联络方式，贴在受试者的常用病历上，一方面便于受试者在外院就诊时提醒医生避免使用试验禁用药物；另一方面，在研究者与受试者之间建立良性信息反馈途径，增强了受试者主动参与试验的热情，提高受试者依从性。④建立用药日记卡，主要针对门诊口服或吸入试验药物，以访视期为单位，要求受试者自行记录服药时间、药物剂量、不良反应和合并用药等，实现受试者的自我管理及自我监督。⑤坚持持续督导，每次访视时，与受试者一同点药，检查用药日记卡，了解受试者服药情况，既可检查受试者的依从性，又可强化依从性教育。
3.2.2.3重视配套的健康教育及咨询服务
①各专业利用壁报栏广泛开展健康教育，定期发放健康教育手册，普及疾病防护知识，向受试者及家属进行疾病知识、用药方法、注意事项和日常生活管理方面的宣教，提高受试者及家属对疾病及治疗的认知水平。针对特殊的用药群体，如老年受试者或理解能力差的受试者，应作为用药教育的重点。②提供咨询服务，受试者对于病情、治疗或试验药物存在的不理解或错误认识，研究者应及时解答，不仅可以在医患之间形成一个良好的信息反馈体系，而且可掌握患者病情的动态变化，使受试者在试验过程中感到安全、放心和被重视，预防不依从的发生。尤其是针对不良反应，研究者除了及时处理外，还必须详细解释，争取受试者的理解与合作，可减少不依从的发生。
3.3结论
【关键词】临床试验；规范管理；质量保证
Discuss the standardized management of the institutions of drug clinical trials
Liu Shao Xuan，Zhang Hua，Wu Qing，Xie Dan Hong
【Abstract】Clinical trial is an indespensable phase of new drug research and development. It plays an irreplaceable role in evaluation of new drug's efficacy and safety.How to carry it in line with repulation and ensure the accuracy of the trial data,the reliablity of the conclusion arethe common concern of the drug regulatory and R & D department. We described the management of the Clinical trial institution in our hospital in three phases: pre-,during and post- trial to discuss the importance of the standardized management in clinial trials proceeding.
【Key words】Clinical TrialsStandard ManagementQuality
随着我国制药工业高速发展，每年都有大量新药上市，从客观上要求大力开展我国的药物临床试验工作。我国贯彻实施《药物临床试验质量管理规范》（GCP）[1]十年来，加快了新药临床试验工作与国际接轨的步伐，对新药临床试验的质量管理、各个层面的监督管理均达到了较高的层次。但是和先进国家相比，我国的药物临床试验起步晚，规模小，质量控制欠完善，无法适应日益增长的药物临床试验要求。近年来，药害事件频频发生，引起了各级药品监督管理部门的重视。新药临床试验质量对于保障新药上市后人们的用药安全至关重要。因此，加强药物临床试验过程的监督管理，提高药物临床试验质量具有重大意义。作为医疗机构，对临床试验管理规范化的意义不言而喻。
我院自获得国家药物临床试验机构资格认定以来，为了使药物临床试验的运行过程合理、规范，并具有可操作性，我们结合我院的实际情况，不断总结经验，对临床试验管理进行了初步探索，逐步形成一套具有特色的管理模式。下面就试验前准备阶段、试验进行中、试验结束后三个阶段，我院药物临床试验机构的管理进行探讨。
1 临床试验前准备阶段
1.1加强临床前的试验资料审核[2]
质量过关的药品是保障临床试验安全的首要条件，因此在临床试验开始前严格审核申办者是否具备药品生产资质是十分必要的。机构办公室作为临床试验接洽把关单位，要严格审查申办者的GMP 证书、所有试验用药品的检验报告，所委派的监察员的GCP 培训情况，或所委托的合同研究组织资质及委托书等。
1.2加强研究人员资质的审核
研究人员，包括医生、护士等， 都应是经过GCP 培训及专业知识培训的、具有在医院从事医务工作资格的人员。为保证研究的质量和速度，机构办公室通常根据研究项目特点和研究者在研项目情况确定合适的项目负责人。项目负责人必须有本专业的高级技术职务，要求能充分领会 GCP的深刻内涵，具有科研严谨性，有充足的研究时间，能带领、协调好本专业研究人员对试验方案和标准操作规程 (standard operation procedure ，SOP)的执行，保证对整个临床试验的质量起到至关重要的作用。因此，我们根据以往完成临床试验的质量、经验、责任心和严谨态度来选择项目负责人。通常同一时间内担任项目负责人的项目不应超过二项。一旦确定项目负责人，机构办公室则积极配合开展临床研究。
1.3配合伦理委员会审查工作[2]
保护研究受试者的权益和安全，是药物临床试验机构的首要任务。我院伦理委员会是根据国家食品药品监督管理局《药物临床试验质量管理规范》( GCP)的有关规定，以及《赫尔辛基宣》为指导原则而建立的。伦理委员会是对药物临床试验中受试者的权益和安全的保护措施和条款负责进行审查、监督的机构，并受我国有关的法律、法规的约束。机构办公室作为药物临床试验管理部门承担起了提供临床试验材料，协助伦理审查会议的开展，配合伦理委员会各项伦理工作的审查，以确保伦理审查的可靠性和及时性，为临床试验顺利开展提供保障。
1.4做好药物临床试验前培训
在每一项临床试验启动前，要召开药物临床启动会，由机构办公室组织对拟参与临床研究的所有人员，包括医护人员、药物管理员、检验人员、影像、医技人员等进行临床试验项目培训，培训内容包括：GCP知识、临床试验方案、SOP、知情同意书的签署、原始病历和 CRF的填写要求，药品管理要求，相关检验、医技操作等各项操作规程，对容易出错和关键的环节做详细说明，使所有参与临床试验的研究人员了解试验项目的情况，为临床试验项目的顺利开展奠定基础。
2临床试验阶段
2.1健全药物临床试验的各项制度、完善各项标准操作规程
有效的质量控制必须以完善的管理制度和标准操作规程(SOP) 作为基础。我院按照GCP等法律法规的规定，结合本院实际，建立了临床试验运行管理制度、药物管理制度、设备管理制度、人员培训制度、文件管理制度、合同管理制度、财务管理制度和其他相关的各项管理制度。同时在进行临床试验过程中不断完善这些管理制度。为有效实施和完成药物临床试验中的每一项工作，我院修订了各项SOP ，如药物临床试验SOP、受试者知情同意SOP、研究病历填写SOP、试验用药物管理SOP等。
2.2加强管理，构建三级质控体系[3]
建立药物临床试验质量保证体系是保证药品安全、有效、质量可控的重要手段。我院为加强药物临床试验的质量管理，建立了三级质量控制体系。在每个项目组内，由项目负责人指定一名项目质控员进行该项目临床试验的“一级质控”。专业质控员在项目负责人的指导下，认真把好药物临床试验质量第一关，要求每一份研究病历都合格，保证研究数据及时、完整、准确的填写，然后由项目负责人复核签名确认。在每一个专业科室，由专业负责人指派一名专业质控员对本专业所有临床试验项目进行“二级质控”。 二级质控人员随机抽查部分研究病历，发现是否严格执行临床试验方案，对不良事件、不良反应是否及时记录下来，对严重不良事件是否及时上报给药监主管部门和医院伦理委员会，并查看药物的接受、储存、发放、回收是否符合药品管理要求进行。发现问题，及时反馈给研究者，进行更正或补缺，对典型的问题要告知其他研究人员，防止再犯同类错误。机构办公室秘书对所有在研项目实施“三级质控”，负责对所有在研项目进行定期或不定期检查，以及对在研项目进行结题前的终末质量检查。查看是否按GCP 要求全面进行临床试验，是否按SOP进行操作，知情同意书签署是否规范。核查原始病历数据的真实性和准确性及与CRF表格内容的一致性。总结检查发现的问题并反馈给主要研究者，进行整改。
2.3充分调动监查员积极性[4]
监查往往是由申办者发起的、对研究者所进行的药物临床试验各方面的检查，是保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规。监查员是申办者与研究者之间的主要联系人[1]，机构办公室要督促监查员进行项目的监查，充分调动监查员的积极性，让监查员不时地跟进、探访和督促研究者，不时地跟研究者保持联系，至少每月监查一次，对发现的质量问题进行探讨，并撰写监查报告。有效的监查一方面保证研究者的依从性；另一方面也可了解研究人员对方案的熟悉程度、入选受试者的数量、研究进度、受试者知情情况、知情同意书签署情况、受试者对研究药物的反应，查看研究药物的有效期，提前更换过期药品等。
3临床试验结束阶段
3.1审查总结报告
药物临床研究报告是反映药物临床研究设计、实施过程，并对试验结果作出分析、评价的总结性文件，是正确评价药物是否具有临床实用价值（有效性和安全性）的重要依据，是药品注册所需的重要技术资料。在药物临床研究中，撰写表达方法、方式的失误常会直接影响到受试药品安全、有效性评价。因此，研究试验报告的撰写方法和方式十分重要。每项临床试验结束之后，我院药物临床试验机构办公室对总结报告中的数据进行核查，并详细审阅报告内容是否真实、完整地描述事实，科学、准确地分析数据，客观、全面地评价结局。
3.2临床试验资料归档
对临床试验资料的保存，我国GCP规定研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后五年[1]。由于临床业务科室人多事杂，为保证临床试验项目资料和文件的完整性，我院特建立临床试验资料室。在临床试验项目结束后，研究者将所研究项目的所有文件资料，如药品监督管理部门临床研究批件、伦理委员会批件、已确定的研究方案、知情同意书、研究者手册、临床研究合同、临床试验记录、病例报告表，试验用药发放及回收记录等，一并交到机构办公室统一保管，并做好交接记录。
4 总结
自获得国家药物临床试验机构资格认定以来，我院按照GCP等相关法律法规的要求，对临床试验项目进行严格管理，通过规范化的运行模式，将管理措施深入到临床试验的每一个环节，强化质量管理,在充分保护受试者的权益和安全基础上，保证药物临床试验过程的规范、结果的科学可靠，提高了我院临床试验技术水平，为我院与国际多中心药物临床试验接轨奠定了基础。
参考文献
[1] 国家食品药品监督管理局.药物临床试验质量管理规范[S].2003
[2] 熊宁宁.临床试验机构伦理委员会标准操作规程[J].中国临床药理学与治疗学，2003，8(4)：477480
[3] 宋苹.建立“三级质控”体系，提高药物临床试验质量[J] .中国新药杂志. 2005，14 (7)：896 - 897
1资料与方法
1.1建立药物临床试验信息化管理系统的方法
首先要明确药物临床试验信息化管理系统的结构，具体而言，它是由项目管理模块、机构综合管理模块和系统管理模块组成。其中，项目管理模块包括临床立项、伦理管理、方案维护、受试者管理、质量控制、结题报告六个部分，而机构综合管理则包括人员管理、标准作业程序管理、档案管理、财务管理、药物管理五个部分，系统管理模块则由用户管理、角色管理、码表维护、系统日志四个部分组成。新建立的药物临床试验信息化管理系统要包含以上管理内容。
1.2应用药物临床试验信息化管理系统的方法
本研究中所构想的药物临床试验信息化管理系统采用用户权限管理模式，将用户与权限分离向分离，用户的权限设置权掌握在系统管理员手中，对此，药物临床试验信息化管理系统的管理员可以根据自身机构的实际情况来设置用户的权限，从而使系统能够适用不同的用户群体，实现其共通性。同时，构想中的药物临床试验信息管理系统还应具有较强的兼容性，能够支持不同IP地址的访问，但是只有在得到授权的前提下，机构办人员、申办者、研究者等才能够安全访问系统，提取数据。这一设计旨在保护数据不被窃取或大范围扩散，从而保证其安全性、真实性和完整性，实现规范化和信息化的管理。
2结果
2.1项目申报与基本信息填写环节展现的优点
合同研究组织或者是申办方在系统申报项目时要填写与试验相关的信息，比如试验项目名称、试验方需编号等。在合同研究组织或者是申办方在药物临床试验信息管理系统中填写项目申报表以及基本信息之后，利用系统的数据共享功能，将有效减少其他机构办事人员重复录入的工作量，提高工作效率以及录入的正确率。除此之外，合同研究组织或申办方通过信息化管理系统能够查看伦理审核进度，据此对后期工作做了合理的安排。而在药物临床试验项目启动之后，合同研究组织或申办方能够通过信息化管理系统来查看项目的进展情况，发现一些问题并及时与研究者进行沟通，协商解决对策。
2.2项目审核环节展现的优点
本次研究中的伦理审核和机构审核审核都体现出了工作优质的特点。伦理审核的起步点是项目负责人的审核结果，即伦理审核秘书先通过信息化管理系统查看项目负责人对伦理审查申请的审核结果，之后再做进一步的审核。与纸质版申请在各机构部门间传递、审核相比，这种做法将大大节约工作时间，加快审核进度并提高工作效率。而在机构审核方面同样能够展现出以上优点。机构工作人员先查看项目信息、伦理审核结果、递交的相关材料等，之后决定签署项目协议或者拒签项目协议，工作流程得到优化。
2.3项目管理环节展现的优点
项目管理包括研究者管理、质控员管理、药物管理员的管理、机构办人员的管理等四项。信息化管理系统中的研究者充当着补充项目信息的角色，使试验数据得到实时更新，每一位项目参与者都能够实时了解受试者的情况，能够有效避免协调难、管理混乱等问题。质控员主要负责项目中各个环节的工作质量，比如检查方案执行的符合率、药物的使用情况等。质控员能够通过信息化管理系统查看审核内容，但是不能对审核结果做修改，因此能够保证数据的真实性和准确性。药物管理员的工作是定时抽查试验药物的情况，保证试验药物符合GCP要求。在应用信息化管理系统之后，药物管理员只需选择药物名称和批号，系统就能够自动生成药物的详细情况，包括试验药物的使用数量、剩余数量以及回收数量等，药物管理工作极少出现差错。机构办人员利用信息化管理系统改变了传统的管理模式，对项目信息、质控工作等各个环节的资料进行信息化控制和调配，从而使临床试验的机构工作流程得到优化。
3讨论
1样本含量
①试验组与对照组样本含量按3︰1的比例分配；②样本含量的初步估算：根据统计学要求，采用双侧检验，α=0.05，β=0.2（功效=80%），预设试验组体温改善总有效率95%，比对照组优10%，用DAS2.2.1软件估算其样本量为试验组282例，对照组94例。根据《中药品种保护审评技术指导原则》试验的样本数应符合统计学要求，且试验组病例数一般不少于300例。同时考虑脱落因素，拟定本次试验例数为试验组360例，对照组120例。
2随机化分组
按中心进行分层，运用SAS6.12ProcPLAN程序步，给定种子数480例，产生随机数及相应的药物及病例分配方案。随机号采用不透光信封密闭，由8个试验中心分别集中管理，每个中心60例。
3对照药的选择
根据《中药品种保护指导原则》关于临床试验设计的要求，选择阳性对照。根据阳性对照药的选择原则“公认、同类、择优”的要求，选用银柴颗粒为阳性对照药。银柴颗粒由太极集团重庆中药二厂生产，国药准字：Z50020382，由忍冬藤、柴胡、枇杷叶、薄荷、芦根组成，辅料为蔗糖、糊精。具有清热、解表、止咳功效，用于风热感冒、发热咳嗽。
3.1伦理要求
本试验遵循赫尔辛基宣言和中国有关临床试验研究的法律法规。临床试验方案经临床试验负责单位四川大学华西医院伦理委员会批准后实施。每位受试者入选前均签署知情同意书。
4试验分组、试验用药、给药方法及疗程试验组
柴胡滴丸（天津天士力制药股份有限公司生产，0.551g/袋，国药准字Z19990024；生产批号：100203）0.551g/次，3次/d，口服；银柴颗粒模拟剂（天津天士力制药股份有限公司提供，12g/袋）12g/次，3次/d，温水冲服。对照组：银柴颗粒（太极集团重庆中药二厂生产，12g/袋，国药准字Z50020382；生产批号：1005008）12g/次，3次/d，温水冲服；柴胡滴丸模拟剂（天津天士力制药股份有限公司提供，0.551g/袋）0.551g/次，3次/d，口服。疗程均为3d，观察1个疗程。临床试验期间，两组受试者均不能使用其他治疗普通感冒的药品。服药24h后体温≥39℃者，可加服酚麻美敏片（商品名：泰诺）并在病例报告表中详细记录，作为无效病例处理。
5观察项目及方法
5.1症状、体征
给药前及给药后第2、4天详细观察受试者的症状、体征变化并记录分值。症状：发热微恶寒、咽部不适或咽痛、肢体酸痛、头痛、身热面赤、鼻塞、流涕、口渴、咳嗽。体征：舌象、脉象。
5.2实验室检查
给药前行胸部X线片检查，育龄期妇女行尿妊娠实验；给药前及停药后行血及大小便常规、肝肾功能（谷丙转氨酶、血尿素氮、肌酐）和心电图检查。5.3不良事件和不良反应的观察密切观察各种不良事件和不良反应，详细记录其发生时间、表现程度、处理经过及结果，注意有无严重不良事件和不良反应的发生。
6疗效判断标准
普通感冒疗效评价标准参照《中药新药临床研究指导原则》制定，并经临床协调会议讨论通过，按痊愈、显效、有效、无效4级评定。痊愈：治疗3d以内体温恢复正常，普通感冒症状积分减少≥95%；显效：治疗3d以内体温恢复正常，普通感冒症状积分减少≥70%；有效：治疗3d以内体温较前降低，普通感冒症状积分减少≥30%；无效：治疗3d以内体温未恢复正常，普通感冒症状积分减少＜30%。
7不良反应
判断标准不良事件与试验药物关系的因果关系判断按原卫生部药品不良反应监测中心制订标准进行评定。
8统计学方法
分析数据集的选择包括FAS、符合方案集（PPS）、安全数据集（SS）。统计软件采用SAS9.3软件。对计量资料采用均数±标准差进行描述，对计数资料采用频率（构成比）进行描述。计量资料采用t检验或Wilcoxon秩和检验；计数资料采用χ2检验；等级资料采用Cochran-Mantel-Haenszel（CMH）检验。所有的统计检验均采用双侧检验，检验水准α=0.05。为消除不同医院的中心效应混杂因素对两组总疗效比较的影响，通过SAS软件进行CMH统计分析，对中心效应进行校正。
二结果
1研究对象的纳入
本临床试验共入组普通感冒（风热证）病例479例，其中试验组359例，对照组120例。剔除病例2例（1例入组时尿糖阳性，1例入组时谷丙转氨酶207U/L，均未用药），均为试验组。脱落病例16例，其中试验组13例，对照组3例。完成观察的合格病例461例，其中试验组344例，对照组117例。
2一般资料的比较
试验组与对照组在性别、年龄、体温、病程、病情严重程度指标的比较，组间差别无统计学意义（P＞0.05）。入组前中医证候积分两组比较差异有统计学意义（P=0.011），但病情严重程度比较差异无统计学意义（P＞0.05）。可认为两组基线具有可比性。
3普通感冒疗效评价
试验组和对照组的痊愈率分别为32.4%、20.2%（FAS分析）和32.6%、20.5%（PPS分析），总有效率分别为96.3%、87.4%（FAS分析）和96.5%、87.2%（PPS分析），两组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。
4安全性评价
4.1安全性检测
服用柴胡滴丸后受试者血尿常规、肝功能、心电图检测结果无明显异常。
4.2不良事件
试验组共有2例不良事件。1例受试者服药后当天出现阵发性轻度牙痛，继续用药，持续2d后症状消失无后遗症；另1例受试者服药1d后出现阵发性轻度尿频，稍有排尿灼热感，继续用药，持续3d后症状消失无后遗症。上述2例受试者均未破盲，未退出临床试验，与试验药物因果关系判断为无关。
三讨论
关键词：生物制剂；药物临床试验；护理管理
生物制剂是针对特定致病性靶分子的拮抗物，以期靶向性地阻断疾病的发生和发展进程，但它同时削弱了机体的免疫防疫能力[1]，使患者被感染的几率增加。我科是国家食品药品监督管理局认定的皮肤病专业药物临床试验基地，近年来在门诊共承担3项生物制剂药物临床试验，在试验过程中研究护士严格遵守药物临床试验质量管理规范，加强临床试验护理管理，现介绍如下。
1 临床资料
2009年12月～2016年6月我科承担3项生物制剂药物Ⅲ期临床试验，项目包括：①乌司奴单抗包括乌司奴单抗治疗中重度斑块型银屑病安全性和有效性临床试验（批件号：2009L01542）；②阿达木单抗治疗中重度斑块型银屑病安全性和有效性临床试验（批件号：2009L04172）；益赛普联合甲氨蝶呤片治疗中重度斑块型银屑病安全性和有效性临床研究（批件号：2012S00402）。共纳入经本科确诊评估为中重度斑块型银屑病受试者40例，其中男35例，女5例，平均年龄（44.45±9.91）岁，3个项目均在门诊完成。试验过程中1例受试者出现1次注射部位红斑，轻微瘙痒，未作处理自行缓解，其余未出现不良反应。40例受试者均按要求完成试验，无1例退出。
2 人员管理
2.1研究护士选择 选择具有高度责任心与严谨科学态度、临床操作技能娴熟和专业理论基础扎实，沟通能力强，通过GCP培训并获得证书的4名护理人员为研究护士，其中副主任护师1名，主管护师2名，护师1名。
2.2研究护士培训 每项试验开始前，研究护士与研究组其他成员一起学习。学习的主要内容包括：①GCP及相关法规，②临床试验方案（Protocol），③试验流程及各项标准操作规程（Standard Operating Procedure，SOP），④生物制剂药物知识，⑤试验药品管理，⑥生物样本管理，⑦不良事件调查及应对措施，⑧表格填写及试验文件管理。与研究组其他成员达成共识，互相合作，保证临床试验工作顺利。
3 临床试验过程的管理
3.1受试者管理 ①协助研究者严格入组和排除标准筛选受试者：入组受试者必须符合如下全部标准：已经阅读受试者须知，同意且能够按照试验方案的要求治疗和随访，同意签署知情同意书；年龄≥18岁，性别不限；经临床确诊为斑块型银屑病≥6个月，基线医生整体评价（physician global assessment，PGA）评分为中/重度；结核筛查阴性，胸片无异常。排除标准：其他类型银屑病；同时使用其他可影响疾病病程的药物；妊娠和哺乳妇女；可能影响治疗结果的伴随疾病如肿瘤、自身免疫性疾病等；其他无法配合完成治疗者。②协助完善知情同意：取得受试者的知情同意，是药物临床试验的重要部分，是保障受试者权益的主要措施。研究护士应协助研究者做好知情同意工作，征得知情同意，签署知情同意书。③依从性管理：建立受试者联系表、随访时间计划表。受试者每次随访时均告知其下一次随访时间，并在随访前1～2 d进行电话提醒受试者按时回访，以提高受试者随访依从性。
3.2生物样本的采集与管理 临床试验通常需要在试验入组后、试验过程、试验结束后都需做血、尿常规及肝肾功能检查，生物样本采集质量的高低直接影响临床试验结果的准确性。因此，必须严格遵守试验方案和SOP进行，做到正确采集标本。采集标本时仔细核对受试者信息和条形码，准确采集血标本，防止溶血和凝血，耐心教会受试者留取尿标本的方法和注意事项；采集标本后做好登记和交接，并按照规定保存、运送标本；及时收集检验报告交给相应的研究者，以确保试验资料完整。
3.3试验药物管理 ①试验药物的领取：受试者入组后检查合格者，研究者按入选顺序编号或计算机编号开出处方，研究护士凭处方到临床试验中心药房领取药品，并与专职药师双人认真做好查对工作，查无异常后在交接本中做好记录并双方签名。领取药物后必须严格按照生物制剂的储存流通要求（2℃～8℃避光）保存。②严格按试验方案准确用药。生物制剂应用最常见的不良反应是感染，注射前如受试者有口腔炎症、发热感冒等感染情况不能接受治疗[2]。因此应评估受试者情况，如发现可疑情况，主动与研究医生沟通。给药时严格执行查对制度，由2名研究护士核对及受试者确认并签名。按要求正确使用药物，配制和注射应按试验要求进行，如益赛普为粉针剂，配置时将1 ml的注射用水沿J壁缓慢注入药瓶中，并平缓地以水平画圆圈的方式晃动药瓶数次以溶解粉末，忌剧烈震荡摇晃，避免破坏药物蛋白质结构，影响药物疗效；配置后立即皮下注射，每次注射在不同部位注射，注射时避开皮损部位。③认真观察用药后反应，准确及时做好记录。皮下注射生物制剂药物主要以皮肤及其附属器的副反应多见[3]，在试验期间应严密观察注射部位有无红斑、硬结、疼痛，长期应用生物制剂治疗的患者有发生严重感染的风险，因此应对受试者进行全程监控，以确保用药安全[4]。如发生或发现不良事件或反应，应及时报告研究者，在研究者指导下进行妥善处理，并客观、准确地详细记录。④剩余药物与空瓶的回收和处理：建立回收记录表，试验结束后与申办单位交接，清点后交由申办单位处理，并做好记录。
3.4健康教育 门诊生物制剂使用者在知识及需求、心理等方面承受压力，迫切需要得到专业知识指导、心理疏导[5]。合理的健康教育能增强患者的依从性，全面改善患者生活质量。本研究受试者为门诊患者，存在文化、年龄等差异，且既往门诊患者在诊疗过程中接受健康教育的机会有限，疾病相关知识缺乏，同时生物制剂潜在感染等隐患，因此应重视和完善健康教育体系。①心理护理：银屑病是一种身心疾病，多数患者处于消极、焦虑的心理状态，直接影响疾病的进展、治疗乃至预后[6]。因此心理护理应贯穿在整个试验过程，研究护士主动与受试者交流，耐心倾听其诉说，向受试者讲解有关银屑病知识，让其对疾病的发生、发展、复发及转归有较正确的认识；告知银屑病虽不能彻底根治，但可临床治愈、可较长时间缓解，而且本病不会传染；从而减轻患者的焦虑、抑郁、自卑等心理问题，增强战胜疾病的信心，提高治疗效果。② 自我管理教育：自我管理对健康结局有明显的正性效果[7]。本组受试者开展多形式教育活动（包括集体活动、小组讨论和个别指导），内容包含自身症状管理、情绪控制、用药方法正确、采取健康生活方式，强化自我管理意识与行为，以控制病情、减少复发，提高受试者满意度。
3.5图像采集与保存 皮肤病临床疗效的评估主要通过患处皮损的变化，而图像采集是客观地反映皮肤病情变化的重要依据。因此必须做好图像采集与保管工作。试验开始前向受试者说明图像采集的目的和意义，以取得配合；图像采集应在光源充足的环境中进行，与研究者一起选择符合临床试验方案的靶部位，用专用标签做好标记，确保试验不同阶段的靶部位一致。图像采集后，及时整理、归档、记录，以保持资料完整，对图像资料必须做好保密工作，除参与本项药物临床试验的人员可查看外，任何人均不准查看。
3.6仪器设备管理 建立仪器设备档案并统一编号保存，不许外借。保持试验所需医疗仪器设备齐全，性能良好，制定SOP，加强人员培训及考核，保证试验顺利进行。
3.7质量控制的管理 临床试验的质量控制涉及到临床试验的各个阶段及多个角色。研究护士作为临床试验相关的重要角色，应尽职尽责，协助研究者进行临床试验质量控制，在每个试验工作日验证试验系统及校准仪器设备；检查试验方案的遵从性，实验室检查数据收集、记录情况及试验图像资料是否完整等，发现问题，及时采取改进措施，将质量控制的管理贯穿临床试验的全过程，确保试验过程规范，数据真实可靠。
4 临床试验文件管理
药物临床试验文件是研究者遵循GCP的依据。整个试验结束后，研究护士依据GCP要求，配合研究者核对试验数据，认真做好文件资料的回收，并将文件资料进行整理、归档，遵照SOP规定，按时将所有试验文件资料交至药物临床试验机构办公室保存，并做好签字交接记录，促进文件档案管理的规范。
5 结论
药物临床试验是新药上市前必经的关键环节。在生物制剂药物临床试验中，研究护士认真履行职责，充分发挥主观能动性，积极协助研究者严格筛选受试者并获得知情同意，注重药物、生物标本、受试者随访、图像和试验文件等各个环节的细节管理，对受试者实施有效的心理护理和自我管理教育，满足了受试者的需求，从而显著提高受试者依从性，保证临床试验质量。通过全程参与整个临床试验，研究护士增加了专科知识的积累，学到了相关的科研知识，增强了科研意识，全方位提升了能力[8]。
参考文献：
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[3]Klotsche J， Minden K， Thon A， et al. Improvement in health-related quality of life for children with juvenile idio-pathic arthritis after start of treatment with etanercept[J].Arthritis Care Res（Hoboken）， 2014，66（2）：253.
[4]王秀茹，苏茵，安媛，等.我国类风湿关节炎患者应用肿瘤坏死因子抑制剂现况调查[J].北京大学学报：医学版，2012，44（2）：182-187.
[5]霍春燕，戴国玮，王丽.门诊患者使用生物制剂真实体验及需求的质性研究[J].中华现代护理杂志，2014，20（5）：549-552.
[6]Thomas J.Easley， A case of psoriasis vulgaris in husband and wife[J].Arch Dermatol， 2012，148（5）：570.
【关键词】药物；临床试验；准备工作；材料
2010年1月我院获国家食品药品监督管理局认定具有药物临床试验资格（认定公告22号），其9个认定专业为心血管、呼吸、消化、骨科、神经外科、普通外科、烧伤整形科、肿瘤、妇科。现在就结合我院的药物临床试验机构办公室的实际工作情况，就如何做好药物临床试验准备阶段工作的体会。
1保持与申办者沟通临床试验前资料审核
药物临床试验机构办公室作为日常事务工作处理部门，首先要与诸多合同研究组织（CRO）公司、新药研制单位和制药企业保持良好的信息沟通，为申办单位的临床试验研究项目的申请打好基础，申办方或CRO来我院药物临床研究机构进行洽谈新药临床试验时，机构办公室主任、秘书首先进行临床试验前的审查，主要审查该药物SFDA临床研究的批件，临床试验方案、临床研究者手册、伦理审查申请材料等有关资料。接到申办的临床研究意向申请后，机构办公室会尽快把试验方案等有关资料送递给专业组负责人或有专业组负责人指定主要研究者研读［1］。
对于有意向参与的研究项目需根据研究项目的周期、试验过程中所涉及的检查项目、病例报告表内容等情况进行临床试验成本测算，并根据测算结果与申办方协商签订临床研究合同。
2负责伦理审查材料的审核及材料准备的工作
根据临床试验专业组反馈的意见，机构办公室着手准备伦理审查的材料，准备的材料内容包括：该药物SFDA临床研究的批件复印件并加盖申办单位红章，临床试验方案（最新版本），临床研究者手册，病例报告表（CRF）样表，知情同意书样稿和知情同意的程序，本批临床试验药物和对照药品的药检验合格报告复印件并加盖申办者单位红章，申办方的药品GMP证书复印件并加盖申办者单位红章，药品生产许可书复印件并加盖申办者单位红章，企业法人营业执照复印件并加盖申办者单位红章，委托书（指药品注册申请单位委托CRO进行临床研究的组织和检查工作的文件），新药的安全性资料（如临床前安全性评价资料和已有的临床安全性资料），受试者的赔偿和保险措施，多方协议，中心伦理委员会的批件复印件并加盖申办者单位红章等，公司对项目委托人的委托函并加盖公司红章，证明性文件加盖公司红章，对提供的文件材料真实性、完整性、可靠性承担相应的法律责任，为伦理委员会召开做材料准备［2］。
3确定项目负责人
为保证研究的质量和速度，机构办公室和专业组负责人通常根据研究项目特点和情况确定合适的项目负责人。合格的项目负责人要求能充分领会GCP的深刻内涵，具有科研严谨性，有充足的研究时间，能带领协调好本专业研究人员对试验方案和标准操作规程（SOP）的执行，保证对整个临床实验的质量起到至关重要的作用［3］。
4组织药物临床试验前培训
根据伦理委员会的审查通过意见，在每一项临床试验启动前，都要召开药物临床研究项目启动会，由机构办公室组织对拟参与临床研究的所有人员，包括医护人员、药品管理员、检验人员、影像、医技等进行临床试验项目培训，培训内容包括法规和技术二个方面。
4.1法规及制度培训①《药物临床质量管理规范》，重点是受试者权益保护，研究者职责。②赫尔辛基宣言和国际医学组织委员会颁布的《人体生物医学研究国际道德指南》。③药物临床试验各项管理制度和标准操作规程。
4.2技术培训重点是临床试验方案的培训，包括：①本项临床试验程序或步骤。②选择受试者标准。③如何取得知情同意书。④观察指标和观察时点。⑤试验用药品管理制度。⑥不良事件的记录、报告、与处理，破盲方法与要求。⑦原始病例和CRF书写培训。⑧多中心实验时对检验人员检验方法和步骤的统一培训以及质控培训。⑨受试者损害处理预案的培训。⑩临床试验的关键点、容易出错的环节等。B11不良事件的记录，严重不良事件的上报流程等。使所有参与临床试验的研究人员了解试验项目情况。
培训后由药物临床试验机构办公室组织考核，考核合格者方可参加试验。以保证临床试验规范、有序、合法地运行。
5临床试验的质量控制与质量保证措施
每一项试验开展前机构和专业组负责人共同指定专业秘书、质量监督员、试验用药品管理员、文件资料管理员。为保证试验安全、有序的进行，病房管理、急救药品管理、急救设备管理都有专人负责。专业秘书主要协调试验项目的相关活动，如监查、访视、与相关科室的协调、沟通。文件资料管理员负责本项目所有资料的及时归档，试验用药品管理员负责试验用药物的领取、保管、储藏、发放、试验进行中试验用药物使用状况的确认、药物的回收。
本机构实施三级质控，质量监督员负责本项目进行各阶段的督察，研究者负责各自承担任务阶段的质控。主要研究者（PI）负责项目的整体情况，检查、督促研究人员执行临床试验方案、SOP的情况［4］。机构办公室质保人员定期或不定期进行现场检查或有因检查，每一个项目开始实施前机构办公室人员都要到专业科室对其人员的配备、设施情况进行检查，特别是急救设备的完好情况，急救措施的落实情况，确保临床试验能安全有效地进行。符合GCP的有关规定后，机构才会批准其开展试验。
药物临床试验是在人体进行的药物系统研究，以评价新药的疗效和安全性，确定最佳使用方法，是药品注册上市的主要依据。药物临床试验的质量直接关系到人民群众的生命健康安全。我院在获得国家药物临床试验机构资格认定后，应不断总结经验，对临床试验管理进行不断的探索完善，逐步形成有自己特色的管理模式。
参考文献
［1］国家食品药品监管局.药物临床试验质量管理规范（2003年9月起实施）.
［2］田少雷.药物临床试验与GCP.北京：北京大学医学出版社，2003，5.
我院xx年开始药物临床试验机构的筹建及申请工作，医院高度重视，建立了组织机构和伦理委员会，建立了各项管理制度，制定了各项试验设计规范、SOP等，研究人员进行了临床试验技术和GCP培训，并与xx年向国家药品食品监督管理局提交了资格认定申请，受理编号：XX
XXXX年XX月XX日国家药监局专家专家对我院药物临床试验机构xx专业资格认定进行了现场检查，对我院的工作给予充分的肯定，并给出了综合评定意见，认为我院：专业技术力量较强，医疗设备齐全，专业病原病种充足，能满足药物临床试验的需要，医院领导重视药物临床试验机构的建设，成立了管理机构并制定了相关的管理制度、设计规范和SOP，机构人员接受过不同层次的GCP和药物临床试验技术培训，基本具备开展药物临床试验的条件。
但SFDA药品认证管理中心专家组也指出了检查中我们尚存在的一些问题。针对这些问题，医院领导组织有关人员进行了认真的讨论和研究，并做出如下整改：
1. 机构选派部分研究和管理人员到XX临床试验基地进行进修学习，学习结束后，重新制定和完善了部分管理制度、技术设计规范和SOP，使其符合本专业的特点及GCP要求并具有可操作性。
2. 机构和专业分别选派具有相应的专业技术职称，参见过GCP培训，并有参加过药物临床试验的经历并掌握临床试验相关技术的及相关法律的人员，设专业质控员和机构办公室质控员，分别从专业和实验全过程对药物临床实验进行监督检查，实现并强化药物临床实验的三级质控，完善药物临床试验质量保证体系与制度，确保我院承担的国家药物临床试验过程规范，结果真实可靠，保证受试者和申办单位的合法权益。
3. 选派机构主要研究和管理人员参加了部级的GCP培训并取得了培训证书。同时在院内继续进行GCP知识和试验技术知识培训，并从认定工作结束后开始定期派机构管理人员对GCP知识和试验技术知识掌握情况进行抽查和督促，使所有试验相关人员熟悉GCP知识和试验技术知识，
4. 进一步完善了药物临床试验资料保存条件，设立专职人员负责药物临床试验资料的保存和管理，添置资料保存柜，更换较大的适合药物临床试验资料保存的资料保存室。
XXXX 医院
关键词 药物临床试验 儿童知情同意 规范化
长期以来儿科药物的使用大多未经儿科临床试验的证实，其用药依据多来自成人药物临床试验。然而儿童的生理机能，尤其肝、肾、神经和内分泌功能，与成人有较大差异，药物代谢动力学和药效学有其自身规律。因此，儿科医生常常处于两难的境地：要么选择在成人试验的指导下给儿童使用可能存在风险的药物，要么放弃可能有利的治疗。
随着儿科药物临床试验开展的增多，儿童作为弱势人群，在临床试验中承担的风险较高，因此，儿童知情同意过程的规范化实施显得更加重要。
儿童受试者的知情同意过程
受试者知情同意权的定义：受试者的知情同意权，是指在临床试验中，受试者有权利知道临床试验的目的、方法、过程、预期的利益，可能的风险及不适。在我国，《药物临床试验管理规范》（GCP）明确规定：儿童作为受试者,必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书,当儿童能做出同意参加研究的决定时,还必须征得其本人同意。这就决定了儿童新药临床试验的研究难度与普通成人的药物临床试验相比更复杂，研究过程要求更严谨。
国际上对于儿童受试者参加临床试验的规定：通常国际指南按年龄把儿童分为4个阶段，即新生儿、1～23个月，2～11岁，12～18岁。在儿童的认知表达能力方面，通常认为0～3岁儿童很难获得其真实的意愿表达，3～4岁儿童也许能部分了解其风险受益，而＞9岁的儿童也许能了解有利和风险，因此儿童受试者的知情同意一般需要得到父母或法定监护人同意，但对于＞9岁能够独立表达自己意愿的儿童，在取得其父母或法定监护人的同意外，还需要征求儿童的意见。在儿童的知情同意过程中，不应存在任何不正当的利益引诱，从而诱导父母或法定监护人。在一些16～17岁有自主能力的儿童受试者参加的试验，由于孩子对参与试验的利益风险有一定了解，可能出现儿童不希望父母知情的情况，国际通行法则是尊重儿童的意愿为主，但是劝导孩子让其父母知情。在获得父母或法定监护人签署知情同意的试验中，儿童受试者在任何情况下拒绝参与研究的意愿都是有效并应该尊重的［2］。
关于儿童受试者知情同意过程的实施
知情同意书的撰写：知情同意书的撰写在知情同意规范化实施中也起着重要的作用。知情同意书应向受试者如实全面告知试验内容，包括试验的目的、试验所使用的方法与步骤、研究预计持续时间以及受试者人数等；受试者应明确参与临床试验所带来的不便，可能面临的风险及研究可能采取的应对措施；应向儿童及其法定监护人说明该试验对受试者与社会大众的健康会有些什么样的利益。任何夸大受益、淡化风险的做法都有悖于GCP原则。除此以外，知情同意书中还应列出有可能对受试者产生影响的检查手段，如试验期间所需采血的次数及总量，接受X线检查的次数等等，这些都不能对受试者隐瞒［3］。
儿童知情同意过程的实施要点：在整个知情同意过程应采用受试者或其法定人能够理解的谈话方式，应尽可能详尽而清楚的解释和回答受试者提出的任何与试验有关的问题，必须给受试者充分的时间考虑是否愿意参加，绝不能胁迫或不恰当地影响受试者做出决定。研究者还应向受试者介绍其他可供选择的办法，回答受试者的疑问，允许受试者随时退出，不得使用为研究者开脱责任的用语。受试者应明确自己有表示不愿参加的权利，当受试者不想继续接受试验时，有权在中途随时退出［4］。
如果儿童受试者年龄过小，无法签署同意书，必须由监护人代表受试者签字，必须有至少一个证人在场并进行书面记录。若有受试者不明白的地方，随时可以咨询试验方，研究者应有耐心进行全面真实的解释。知情同意书须经由受试者或其法定人签署，并注明日期之时起开始产生效力，同时应向受试者提供一份双方都签过字的知情同意书复印件。
对规范实施儿童知情同意过程的建议
增加研究者法律意识：临床试验研究者作为专业技术人员，往往更加关注临床试验设计方案、方法、过程等技术问题，无形中研究者忽视了对受试者的法律保护。因此，首先应加强对《赫尔辛基宣言》、《药品临床试验管理规范》等规章制度的学习，理解其中专门保护受试者权益的具体规定，才能在实践中更好的实施知情同意过程，保护受试者的权益。
加强对知情同意过程的法律监督：对临床试验的整个过程进行监督是为了保护受试者权益，确保研究合法、有效开展的重要环节。因此要对研究方案、知情同意过程、研究过程的执行情况进行监督。尤其是在研究者履行知情同意告知义务的过程中，应该加强对程序规范性的监督，可以设置见证人、见证和监督知情同意书的签订，代为询问相关问题，同时随机抽查试验方在试验过程中是否履行了相关信息的告知义务。
儿童新药临床试验的开展是直接关系到儿科医学与儿科药学发展的重要桥梁，是实施GCP和促进新药开发的必经阶段。在我国，儿童新药临床试验起步不久，通过规范儿童受试者知情同意过程的规范化实施，可以保障受试者的权益，保证新药临床试验顺利高质的完成。
参考文献
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关键词：药物临床试验项目管理系统 受试者检查检验模块 医院信息系统 信息化
Research of the informatization upgrade of the subject inspection module based on the drug clinical trial project management system
LAI Yao-wen LIU Ping XU Guo-fang ZHAO Yue LI Guang-hui GAO Pan LIAN Jun-ying ZHANG Si-sen HAO Yi-bin
Drug Clinical Trial Institution,People's Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine , Zhengzhou People's Hospital; Beijing Nuoming Technology Co.,Ltd.;
Abstract：In this study,the support system of the subject inspection and inspection module was upgraded from the hospital information system to the drug clinical trial project management system,and the entire process of the implementation and settlement of the drug clinical trial inspection project was upgraded to realize the subject inspection. The information settlement of the project has made the management process more standardized and promoted the efficient implementation of drug clinical evaluation in hospitals.
Keyword：drug clinical trial project management system; subject inspection module; hospital information system; informatization;
目前，大部分机构依靠手写检查检验申请单或在医院信息系统(HIS)内建立药物临床试验质量管理规范(GCP)零费用物价等的半信息化流程开展药物临床试验[1-3]。本文以作者所在医院为例，探索在保证受试者检查检验结果可溯源、降低医院经费投入、减少信息系统管理漏洞风险的前提下，实现受试者检查检验的全流程信息化规范管理。
1 资料与方法
1.1 研究资料
受试者检查检验模块是药物临床试验机构建立的支持临床试验受试者在医技科室进行方案相关检查检验的流程。药物临床试验项目管理系统(CTMS)是药物临床试验项目的常见信息化管理软件。医院信息系统是以HIS系统为代表的医疗机构临床业务管理软件。
1.2 研究方法与内容
1.2.1 问题调查
2021年3月前，本院受试者检查检验流程管理用基于HIS的方式，即患者持机构办自拟打印的特殊检验检查单和研究者在HIS端开具的GCP零费用检验检查单，医技科室核对2份检查单，为受试者执行检查检验，事后医技科室、机构办和项目组三方人工对账，并报销结算。通过梳理本院原流程管理并进行分析，发现存在3类问题:财务收支不符风险、信息系统零费用权限漏洞风险、账目结算效率低。
1.2.2 原因分析
通过对基于HIS的受试者检查检验模块进行分析，发现存在缺失药物临床试验项目信息、检查单为纸质、手工对账流程繁琐、信息财务风险高、人员工作量大、出错率高、缺乏纠错机制等问题，因此迫切需要全流程信息化。
1.2.3 对策制定
上线基于CTMS的受试者检查检验模块可以解决上述不合理的问题。流程主要包括:项目受理-伦理审批-合同签署-项目启动-项目实施-受试者管理-受试者筛选/入组-电子检查单-记账管理-自动结算，且支持电子溯源等环节。
1.2.4 对策实施
具体实施按以下步骤进行:
第1步:在医院部署药物临床试验项目管理系统。CTMS用B/S应用架构部署，内外网络互通。从HIS系统同步的数据种类包括:患者信息(含人口学信息、医疗档案索引号和医疗卡号)、检验/检验报告(含收费标志和单价)和医嘱信息。
第2步:CTMS系统与医院现有医疗信息系统建立数据接口，财务处建立CTMS受试者检查检验费用报表。医院现行检查检验功能涉及的医疗信息系统包括:HIS、实验室信息管理系统(LIS)和医学影像存档与通讯系统(PACS)等。
第3步:向申请科室和执行科室进行功能培训，并为相关人员建立CTMS用户。检查检验的申请科室，需登录CTMS系统开立电子检查单;检查检验的执行科室仍在原工作系统处理CTMS检查检验。临床试验机构每月向财务处提交CTMS检查检验报表。
第4步:功能上线。
2 成效
本院建立了基于CTMS的受试者检查检验模块，在CTMS系统内建立临床试验项目，项目审批流转到项目实施阶段，研究者与受试者完成知情同意后，将该受试者通过CTMS-HIS接口纳入CTMS受试者管理模块。在该模块内研究者可为筛选期和入组期的受试者开立检查检验申请单，检查单经数据接口推送至PACS系统，检验单经数据接口推送至LIS系统。受试者按照临床常规完成检查检验，获得报告单。CTMS系统通过数据接口完成系统记账，并自动扣减项目经费。
3 案例分析
3.1 受试者管理
全流程之前，医院医疗系统无法识别受试者。医技科室识别机构办签发的GCP标签执行GCP医嘱。然而GCP标签无法实现受试者信息的事前标记，存在误用风险。全流程之后，CTMS系统向HIS发送受试者标记，实现受试者信息化识别。
3.2 研究者权限
全流程之前，任意医师用户可以在HIS系统内开具GCP零费用检查，医技科室通过该GCP零费用检查单是否附GCP免费标签来审核是否执行该医嘱。全流程之后，仅有在CTMS系统内获得授权的研究者方可为该项目的受试者开具检查检验医嘱。
3.3 经费管理
全流程之前，受试者检查检验费结算周期长，工作量大，收支不符和项目经费透支的财务风险。全流程之后，支付方式方面，CTMS系统分别以项目为单位和以医技科室为单位生成日、月报表，确保二维报表的收支一致。同时，项目经费中的受试者费实现单独科目管理，对该科目经费不足的项目进行经费不足预警，有效降低了受试者费用超支的财务风险。
4 讨论
对比基于HIS的临床试验免费医嘱系统，基于CTMS系统的受试者检查检验模块，在项目启动时无需在模块中重新维护项目信息和授权科室信息，而是直接调用受理、伦理阶段的项目信息，简化了项目启动流程。同时，基于CTMS系统的受试者检查检验模块，能够满足门诊和住院受试者的随访需要。通过引入CTMS系统，实现了受试者检验检查全流程信息化，账面结算自动化，受试者数据的分区管理，有效降低了临床试验机构各部门的人员工作量，最终实现了受试检查检验模块的高效运行，显著提高GCP管理的效率。
参考文献
[1]李婷，刘相武，李欣，等.药物临床试验医院信息系统免费医嘱系统的应用[J].中国临床药理学杂志，2019,35(7):712-713,717.
1.1国外药物临床试验正逐渐向我国转移研究显示，在美国进行的药物临床试验中，有86％的临床试验不能在预定时间内招募到符合入选标准的受试者，不能达到试验进度的要求，延期达1个月的占29％，延期达1～6个月之间的占52％，延期达6个月以上的占5％，真正按照试验进度要求准时达到入组人数的仅占14％。试验进度延长，不仅会导致新药上市延后，而且可能给制药企业带来巨大的经济损失。因此，尽快完成试验、获得药品监管机构的批准上市、在专利保护期内收回投资成本并争取获得最大利润，已成为所有制药企业共同追求的目标。在药物临床试验过程中，按照试验进度要求，达到入组人数、保留受试者、减少失访率，就成为其中一个重要的环节。欧美等发达国家新药研究进展迅速，但苦于患者样本匮乏，因此越来越多的国际多中心临床试验正向发展中国家转移。2010－2013年，我国整个药物注册申请数量稳步增长，正逐渐成为国际多中心临床试验的主要目标市场，如拜耳医药保健有限公司的抗癌新药索拉非尼Ⅲ期临床试验、诺华公司的替比夫定Ⅳ期临床试验。还有越来越多的跨国公司直接在我国建立新药研发中心，如北京诺华制药有限公司、上海罗氏制药有限公司、阿斯利康无锡贸易有限公司等。
1.2我国受试者样本丰富且临床试验成本较低临床试验是新药能否获得上市批准的关键环节，其结果是否准确、可靠与试验的样本量有很大关系，收集的临床试验数据资料越多，越有利于正确评估药物的有效性与安全性。我国有13亿人口，受试者样本丰富；我国有许多符合临床试验要求的大医院，拥有较为先进的医疗设施设备和较高水平的研究者，并通过了国家食品药品监督管理总局（CFDA）的资质认证，参照《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的指导原则和标准来进行国际多中心临床试验，为获得准确、可靠的临床试验数据提供了有力的保障；我国民众的收入和消费水平目前相对较低，这就决定了在我国进行药物临床试验的成本较低。正是由于我国可在较短的时间内以较低的成本完成高质量的临床试验，能够使新药更快上市、制药企业尽快收回投资并获得利润，因此越来越多的国际多中心临床试验选择了我国。
2我国药物临床试验受试者保护的突出问题
我国是目前最大的发展中国家，受试者样本丰富，在我国进行临床试验的优势不言而喻。但很多受试者在没有专业医学知识背景的情况下参与临床试验，存在着较多的安全隐患。下面从受试者所处的弱势地位、承担的巨大风险与受试者对招募广告理解的偏差等角度来介绍药物临床试验中受试者保护的突出问题。
2.1受试者在药物临床试验中处于弱势地位在药物临床试验中，受试者的弱势地位体现在2个方面：首先，受试者文化水平偏低或医学知识匮乏，限制了其对试验的理解，使其无法准确地接收和理解信息，做到真正知情难度极大。尽管及时告知了相关试验信息，但其同意也大多属于被动同意，并没有实质性意义。即使受试者有意识地去权衡试验利弊，但也会因自身专业知识的局限，缺少对可能出现的药品不良反应及风险与受益比的判断能力。可见，受试者与研究者相比，在专业知识背景、教育水平、社会地位、抗风险能力等方面处于实质意义上的弱势地位。其次，受试者与申办者、研究者之间存在利益分配不均现象。申办者虽然需要承担药物临床试验的经济风险和法律风险，但是只要药物研制成功并顺利注册上市，就可获得较为可观的经济利润；研究者也可获得经济报酬和试验数据，丰富自身的学术研究；而受试者因参与临床研究获得的经济报酬，考虑到其承担的生命健康风险，相比于研究者、申办者所获得的经济报酬往往微不足道。
2.2受试者需要在试验中承担巨大的风险药物临床试验是通过在人体中用药，验证药物的安全性与有效性。而大多数试验药物不能预测会有哪些不良反应或者毒副作用，因此受试者需要承担试验药物的全部风险。在服用试验药物后，只有通过不间断地分析受试者的生命体征来跟踪药物的疗效，以及确保受试者的生命安全。于是，能够反映生命体征的血液常规检查便成为重中之重。血液样本的采集是为了跟踪药物在人体内的分布与代谢情况，因此在药物临床试验中，在药物吸收、分布、代谢、排泄的各个时间段内往往会多次采集受试者的血液进行分析研究。Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，目的在于观察药物在人体内的吸收、分布与代谢和人体对于新药的耐受程度及其药动学，以及为制订给药方案提供依据。Ⅰ期临床试验采集血液时间间隔较短、采集次数较多，1周内研究者会对受试者进行多次采血检测。如某药的生物利用度试验，2周内研究者对每位受试者采集血液标本达28次，如果此次试验共招募了20位受试者，那么总共会有560份血液标本。如何保证每次取血的安全性？如何保证血液标本不会发生混淆？可见，受试者需要承担巨大的风险。
2.3受试者容易受到招募广告的误导招募受试者的广告常常不会说明这是一项“临床试验”或“临床研究”，通常还会含蓄地表达临床研究的药物有明确疗效或安全性非常好，有的还特别强调“免费治疗”“高额补偿金”“国家药监局批准”等词汇，以吸引潜在受试者的眼球，而很多受试者并不能完全辨别，很容易受到误导，引发纠纷。招募广告常常张贴在相关专业科室的显而易见的地方，如某治疗呼吸系统感染的临床试验招募广告中写道：“如果您或您的亲友患有呼吸系统感染（包括社区获得性肺炎、急性气管/支气管炎、慢性支气管炎急性发作、支气管扩张伴感染等），年龄在18～70岁之间，自愿参加本项临床观察，可与您诊室专家联系。如果您符合我们的入选标准，您将按照方案进行相应的随访和治疗，并得到整个疗程的免费治疗、免费的相关检查”。这样的招募广告过分强调了“免费”等字眼，受试者受广告误导参加试验，在发现很多治疗不免费后，多半会选择退出，合法权益不能得到保障。
2.4受试者中途退出试验后权益得不到保证导致受试者不依从试验方案而选择中途退出的因素较多，既有受试者的因素，也有申办者和研究者的因素。申办者和研究者制订的试验方案是否方便可行、研究者能否尽职尽责、受试者反馈的问题能否得到及时解决等，都会影响受试者的依从性。如受试者常因访视不便、服药方案复杂等自行退出试验；研究者认为此次试验药物疗效不佳、认为患者的身体状况难以继续承担试验而终止受试者参加试验等。胡咏梅等曾分析某院的48项临床试验项目发现，导致受试者退出试验的主要原因有：工作关系造成不随访或失访（16.67％）、用药不便（19.70％）、试验药品出现不良反应（13.64％）、疗效不明显（28.79％）等。而受试者一旦退出试验，申办者与受试者终止合作关系，申办者会停止受试者的后期治疗，受试者由此导致的健康损害，申办者不会予以赔偿；而受试者由于知识缺陷或怕麻烦，不会主动去维护自身权益，造成自身权益遭到侵害。
3完善我国药物临床试验
受试者保护问题的建议我国是开展药物临床试验的大国，有着得天独厚的优势。受试者亲身参与试验，用自身的生命健康来验证药物的安全性与疗效，其生命安全、健康利益理应放在首位。
3.1建立第三方组织，维护受试者权益在药物临床试验中，伦理委员会和知情同意书是保护受试者权益的主要途径。但伦理委员会相关专业人员往往来自医院，其独立性受到质疑，在受试者发生严重不良事件的情况下，是首先维护受试者的权益还是维护医院的利益，常常不得而知。在美国，其人体研究保护项目认证协会（AAHRPP）作为一个独立的、非政府的、非赢利性的专业认证机构，旨在通过提倡涉及人体医学研究试验的所有过程，遵循保护受试者及其相关人员的基本伦理道德原则，从而实现规范化、高质量的医学研究工作。我国可借鉴国外的经验，建立受试者保护联盟等形式的公益组织，旨在维护受试者的权益，规范地组织与领导受试者参加药物临床试验；当受试者的健康权益遭到侵害后，该组织可帮助其维护权利，这样，可扭转受试者处于弱势地位的状态。
3.2应用风险管理的方法，合理衡量受试者风险受益比开展药物临床试验的目的是验证药物的安全性与有效性，其疗效与安全性往往无法保证。申办者与研究者应高度关注受试者的健康。在设计药物临床试验方案时，要充分考虑到此药物适用人群的特点，合理地设计试验方案。尤其是对于复杂度高、难度大的临床试验，要给予高度关注。建议应用风险管理的方法，模拟药物临床试验过程，关注试验过程中难以控制的关键点，对关键控制点设置衡量指标，将临床试验的风险控制在最小风险范围内或最小接受范围内，将风险控制的关键步骤和注意点进行详细、准确描述。如Ⅰ期药物临床试验，试验病房应具有原地抢救以及迅速转诊的能力；配备抢救室，具备必要的抢救、监护仪器设备和常用的急救药品、紧急呼叫系统等，以确保受试者能得到及时抢救；对频繁的血液样本采集工作，可以设立“专人救护”制度，一个护士负责一个受试者的血液采集，血液样本采集后第一时间检验，避免血液样本受到污染和混淆，以此避免因样本量大而造成混淆或血液污染等风险。
3.3招募受试者的广告应当经过伦理委员会审核我国GCP要求：进行临床试验前，申办者必须提供试验药物的临床前研究资料，包括处方组成、制造工艺和质量检验结果等。并没有对药物临床试验招募广告进行相关规定。招募广告应当作为知情同意书的一部分交与伦理委员会进行审查，增加伦理委员会的审查范围，加强伦理委员会的权利。在美国等发达国家则要求，招募广告必须经过伦理委员会审核，审核通过之后申办者方可招募广告。这样做的优点在于，从源头上保障了受试者参加药物临床试验的透明度，让伦理委员会履行相应的职责，在公正公平的环境下让受试者的权益得到很好的保证。因此，建议相关部门出台法律法规，要求将招募广告纳入知情同意书中进行审核。
3.4研究者应保证受试者知情的权利我国GCP中明确规定：受试者在任何阶段、任何时期不受任何人干扰，有权退出试验。而受试者考虑是否继续试验的很大因素，在于其对试验的了解程度。研究者对试验药品规范化管理也是确保临床试验成功的关键因素；研究护士与受试者保持良好的信息沟通，不但能提高受试者的满意度，而且能使受试者自觉配合完成试验，保证药物临床试验的顺利进行及整个试验方案用药的质量。定期地对受试者进行培训，告诉其目前所在的试验阶段、在生活中应注意哪些细节等，这样不仅能够增加受试者对研究者的信任，建立和谐的试验环境，而且能排除与避免其他干扰因素，保证试验数据的准确性。
4结语
4月5日－7日，中国食品药品监督管理局的官员、亚洲其他国家的药品注册官员以及一些跨国制药企业代表在“国际制药企业联合会（IFPMA）第四次亚洲药品注册会议”上就GCP和临床试验、种族因素和国外临床资料的可接受性、药品注册管理规范、常规技术文件（CTD）等问题进行了广泛交流。
加强与ICH合作
人用药物注册技术国际协调会议（ICH）成员、国际制药企业联合会亚洲注册委员会主席、高级顾问Yves Juillet博士针对中国的药品开发谈了自己的看法：“我们看到中国正在制定、完善鼓励新药创新的政策。但由于中国药品市场一直是仿制药盛行，在目前从仿制药为主向创新药转型的体制下，相关政策是否能落实、中国制药企业是否能加入到创新的行列，将关系到中国制药水平的提高。”
在谈到中国药品开发的未来趋势时，Yves Juillet博士认为：中国应推动与ICH的合作，加强与ICH的融合。
临床试验环境有待改善
上海罗氏制药有限公司国际药品开发部总监苏岭博士认为：中国政府越来越认识到新药创新的重要性，药物临床试验质量管理规范（GCP）、药物非临床研究质量管理规范（GLP）以及《药品注册管理办法》等一系列法规的颁布实施，这将有利于中国新药的研发走向国际化。
由于中国临床试验审批正处在大量国内仿制药品与跨国药企的创新产品两个体系以及概念的交叉转变中，因而临床试验审批管理比较复杂，苏博士认为审批管理改革的切入点应是产品的创新，并与全球新药开发的模式接轨，应能促进研究药物早期临床试验的开展，鼓励新药开发。中国的临床试验环境应该不断完善，应具有科学、高效的法规体系，具有完善的知识产权保护措施，应完善GCP的要求和实施，培养出合格的研究人员及医生。
新药研发是一个周期长、投入高的产业，一个新的化学药物的研发一般需要投入8亿美元、花费十年的时间，目前99%的创新药物来自跨国制药企业。新药研发过程中，药物剂型的设计需要大量病人的参与，同时又要进行多中心临床试验，这需要有一个良好的管理框架和多个合格的临床试验中心以及高素质科研人员。作为跨国药企的药品开发总监，苏博士提出了跨国制药企业在中国的几个策略：增加全球临床试验数量，加强跨国药企间的合作，建立研发中心或临床研究中心。
临床试验对医学的贡献
一些跨国制药企业为了在新药申请资料中收入中国病例的资料，在中国进行Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。“在临床试验过程中，中国临床研究机构的研究人员与国外同行建立起广泛的联系，许多医生都有机会到发达国家的临床研究单位学习，了解有关目标疾病的病因、诊断及处理的新概念，这有助于中国的医学研究和临床实践。通过参加跨国药企的多中心临床试验，医药卫生专业人员能够凭借在新药临床试验过程中获得的知识和经验开展新的医学研究项目。”藤泽药品（中国）总经理兼董事会主席卓永清介绍说，“但目前在中国进行新药早期临床试验还面临一些问题，如临床试验提交的文件资料超过多数发达国家的要求，研究性新药（IND）的时间期限太长，许多病人不愿参与早期临床试验等，中国政府应当鼓励跨国药企在中国进行更多的早期临床试验。”
背景资料
SFDA药品注册政策动态
2004年2月9日，在全国药品注册工作会议上明确：2004年药品注册工作任务之一是继续深化药品审评机制改革。首先要在如何提高药品注册工作的质量与效率上下功夫，要经常性地针对药品注册工作中的新情况、新问题开展调查研究，及时完善各项药品注册法律规章。
2004年2月29日，国家食品药品监督管理局和卫生部共同制定了《药物临床试验机构资格认定办法（试行）》，以加强药物临床试验的监督管理，确保药物临床试验在具有药物临床试验资格的机构中进行。自2005年3月1日起，未获认定的机构将不再具有承担药物临床试验的资格。对药物临床试验机构进行资格认定，是保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者权益并保障其安全的有效手段，亦是保证药物临床研究质量的重要措施。
创新药可分阶段增补申报资料
在国家药监局2013年2月26日召开的新闻会上，该局药品注册司司长王立丰说，《意见》鼓励具有自主知识产权、具有良好临床疗效的创新药物研发。
为加快创新药物的审评速度，《意见》要求更注重对临床试验方案的审查。在控制风险的情况下，让创新药物早上临床。同时，改变申报时需提供完整资料且不可变更的旧规，允许分阶段增补、变更和完善申报资料。
同时，对创新药物的注册申请，监管部门将早期介入，分阶段指导：尤其对列入国家科技计划重大专项的创新药物注册申请，将实行加快审评，全程跟踪。
部分仿制药优先审评
《意见》规定，对临床供应不足、市场竞争不充分、影响公众用药可及性和可负担性的药品，儿童用药、罕见病用药和特殊人群用药，以及其他临床急需的药品，要实行优先审评。
王立丰表示，国家药监局将组织社会专业性团体、医药学专家，探索开展仿制药上市价值评估，以确定优先审评的仿制药品种。
《意见》还要求，对优先审评的仿制药品种，将减少生物等效性试验行政审批环节，探索实施生物等效性试验备案制管理；并通过单独排序、优化审评流程等措施，提高审评效率。而技术审评重点，将放在仿制药与参比制剂的质量一致性研究上。
优先审评儿童专用药剂型
由于90%的药品无适宜儿童的剂型，《意见》提出鼓励儿童药物研发措施，规定对儿童专用规格、剂型的申请，如立题依据充分且具有临床试验数据支持，实施优先审评。
王立丰表示，国家药监局将会同有关部门，研究儿童用药在招标、定价、医保等方面的综合鼓励措施，完善儿童临床用药规范。
加强药物临床试验管理
在临床试验管理过程中，重视对受试者的保护，是《意见》的一大亮点。
