冠心病与抑郁症的研究进展

摘要：冠心病和抑郁症严重影响患者健康，给家庭和社会带来沉重负担，且两种疾病之间具有密切的联系。抑郁可以预测冠心病的发生，冠心病可以引起抑郁的发生。本文就冠心病合并抑郁症的发病机制和治疗研究的进展作一综述。

关键词：冠心病；抑郁症；预测

世界卫生组织估计，全球有３．２２亿人患有抑郁症。《中国心血管病报告２０１８》显示推算我国目前冠心病现患人数达１１００万。有证据支持抑郁与冠心病之间的双向关系，抑郁可以预测冠心病的发生，冠心病可以引起抑郁的发生［１］。被诊断为严重抑郁障碍的患者心血管事件发生（如心绞痛、冠状动脉粥样硬化或心律失常）的比例是其他患者的两倍［２］。双心疾病的循证医学证据表明，心血管疾病患者中精神心理疾病发病率较高，精神心理障碍会影响心血管疾病的预后。许多临床表现为抑郁的患者伴有胸闷胸痛等症状，而抑郁症状可诱发心血管疾病发病甚至加重病情，进一步说明了两者的相关性［３］。

1冠心病合并抑郁症的机制

1.1下丘脑－垂体－肾上腺（ＨＰＡ）轴亢进，盐皮质激素受体（ＭＲ）、糖皮质激素受体（ＧＲ）失调

抑郁症患者可出现情绪异常与精神心理障碍，情绪反应作为应激源可以导致机体的应激反应，在应激因素下造成ＨＰＡ轴过度活跃使得血循环中皮质醇含量升高并作用于ＨＰＡ轴，其敏感性下降，使交感和副交感神经系统的调节失衡，从而促进代谢综合征的发展，引发动脉粥样硬化［４］。冠心病相关风险因素如腹型肥胖、高胆固醇血症、高甘油三脂血症、高血压、葡萄糖耐受不良等与ＨＰＡ轴的失调有关。这些因素会引起ＧＲ数量减少或功能下调，不能完成正常的负反馈抑制，使ＨＰＡ轴维持长期亢进的状态，功能下调的ＧＲ和过度分泌的糖皮质激素是慢性应激导致抑郁的关键步骤。同时ＭＲ在调节ＨＰＡ轴、神经元形成、炎症反应中也发挥重要作用。通过研究，ＣｈｅｎＪ等认为ＭＲ／ＧＲ失调是导致抑郁的关键［５］。

1.2自主神经功能紊乱

心率变异性（ＨＲＶ）是自主神经活动的定量标记物，常用其来衡量交感与副交感神经张力及其是否平衡。伍海林等研究发现抑郁症患者ＨＲＶ功能有不同程度的降低［６］。而ＨＲＶ功能降低会增高冠心病的发病率与病死率，尤其是既往有心肌梗死病史等高危人群。

1.3肾素－血管紧张素系统（ＲＡＳ）

血管紧张素（Ａｎｇ）Ⅱ是ＲＡＳ的主要生物活性成分，可以促进细胞增殖、凋亡、氧化应激和炎症反应过程。ＡｎｇⅡ的过度激活和ＡｎｇⅡ与Ａｎｇ－（１－７）之间的失衡可诱导血管增生、炎症、凋亡和加速动脉粥样硬化从而引起冠心病［７］。动物模型的证据表明，长期的Ａｎｇ－（１－７）治疗减缓了动脉粥样硬化小鼠模型的病变进展，并改善了内皮功能［８］。血清Ａｎｇ－（１－７）水平降低引起的ＡｎｇⅡ和Ａｎｇ－（１－７）失衡在动脉粥样硬化发生中有重要作用。ＲＡＳ成分与各种大脑功能障碍有关，包括记忆力丧失、焦虑、抑郁和其他神经紊乱［９］。临床前研究表明ＡｎｇⅡ与抑郁症有关［１０］。ＭａＷ等研究发现与单纯冠心病患者相比，冠心病合并抑郁患者血清Ａｎｇ－（１－７）水平显著降低［１１］。

1.4血小板活化聚集

抑郁症患者５－羟色胺（５－ＨＴ）受体水平升高，５－ＨＴ作为一种内源性物质与血小板上的５－ＨＴ受体结合参与抑郁症的发病过程。在粥样硬化的动脉中，５－ＨＴ与受体结合介导血小板聚集。抑郁的冠心病患者的血小板活化标志物血小板因子４和β－血栓球蛋白水平高于非抑郁的冠心病患者和非抑郁非冠心病的对照组。这表明血小板功能障碍在冠心病和抑郁症的发病机制中起着关键作用［１２］。

1.5冠状动脉血管内皮功能障碍

研究表明，与非抑郁冠心病患者相比，抑郁冠心病患者循环内皮前体细胞显著减少，血浆一氧化氮水平降低，血管扩张功能下降［１３］。而内皮功能障碍是动脉粥样硬化发展和进展的初始阶段。

1.6炎症反应和免疫活化

炎症途径是冠心病和抑郁症的共同机制。抑郁症患者的白介素（ＩＬ）－１、ＩＬ－６和肿瘤坏死因子－α等炎症生物标志物水平升高［１４］。研究表明，负面情绪和心理应激等心理因素可以激活应激通路，加速炎症反应，导致动脉粥样硬化，这使得抑郁症患者心血管不良事件发生率升高［１５］。转录因子核因子（ＮＦ）－κＢ和炎症因子起到相互作用。一方面，ＮＦ－κＢ诱导炎症相关基因表达，促进免疫反应。另一方面，细胞因子刺激细胞表面受体启动信号级联反应，导致ＮＦ－κＢ的激活，从而驱动细胞因子的表达来激活免疫反应。ＭａＷ等首次观察到冠心病合并抑郁症患者血清中ＩＬ－１β水平升高。他们还通过双荧光素酶报告实验证实，抑郁症患者血清可诱导ＩＬ－１β和ＮＦ－κＢ启动子的活性［１６］。

1.7脑机制

抑郁症与涉及压力反应的大脑区域的变化有关，这些大脑区域对压力产生恐惧、记忆和外周调节等神经生理反应。相应大脑区域的变化增加了抑郁患者患冠心病的风险。ＢｒｅｍｎｅｒＪＤ等发现，与无抑郁的冠心病患者相比，患有抑郁的冠心病患者在涉及压力反应的大脑区域发生了改变。具体表现包括顶叶皮质激活增加、前扣带回和额叶内侧皮质对压力的反应降低［１７］。

1.8行为机制

抑郁患者常常会有吸烟史、不良饮食习惯、活动减少、对治疗及建议的依从性差的特点，这些特点导致其发生冠心病的风险增加，同时也是导致冠心病预后不良的原因。一项回顾荟萃分析表明：与无抑郁症状的冠心病患者相比，有抑郁症状的冠心病患者戒烟的可能性显著降低。冠心病吸烟者需要积极的抗抑郁治疗来增加他们戒烟的可能性［１８］。抑郁增加了吸烟的风险，同时降低了戒烟的可能。研究表明，与不患有抑郁症的患者相比，患有抑郁症患者ｏｍｅｇａ３脂肪酸和二十二碳六烯酸水平显著降低［１９］。ＲｕｔｌｅｄｇｅＴ等的调查显示较低的水果蔬菜、纤维摄入量可部分解释抑郁和心血管疾病之间的关系［２０］。一项基于多中心横断面调查显示，冠心病患者合并严重抑郁症状后锻炼的频率降低，锻炼意图的可能性降低［２１］。这表明严重的抑郁症状可能会妨碍冠心病患者进行定期锻炼，不利于患者预后。一项研究表明，急性冠脉综合征（ＡＣＳ）患者中合并抑郁症状者服用阿司匹林依从性差［２２］。但另一项研究表明ＡＣＳ发生前的心理社会背景的关键因素，包括主要角色的转变和与密切接触者的冲突，使得ＡＣＳ患者的后续治疗的依从性降低，而抑郁症状与依从性无关［２３］。这说明抑郁导致冠心病患者治疗依从性差的观点是有争议的。

1.9社会支持

一项历时１３年关于抑郁、社会支持与冠心病长期风险的流行病学研究显示：社会支持与抑郁和冠心病的发生有关联。具体地说，在社会支持程度低的个体中，抑郁与冠心病有前瞻性的关联。相反，在具有高社会支持的个体中，抑郁与冠心病没有前瞻性关联。结果表明，社会支持可能起到抵抗抑郁症及长期心血管风险病的作用［２４］。

2冠心病合并抑郁症患者的治疗

2.1非药物治疗

研究表明，进行社会支持的临床干预不仅对解决抑郁症本身很重要，而且对预防长期心血管病风险也很重要［２４］。行为疗法是治疗抑郁的常用方法，体育锻炼为改善抑郁症状的有效方法。一篇荟萃分析表明：行为疗法合并体育锻炼对缓解抑郁症状有显著影响，并对抑郁引起的一系列合并症包括冠心病也有显著影响［２５］。

2.2药物治疗

选择性５－ＨＴ再摄取抑制剂（ＳＳＲＩ）通过改善抑郁症状、抑制５－ＨＴ介导的血小板聚集，减少炎症、改善内皮功能、提高药物依从性、改善缺血性心脏病和心力衰竭患者的心室功能指数对冠心病合并抑郁症患者产生影响［２６］。且与传统的三环类抗抑郁药相比，其没有三环类抗抑郁药的心脏不良反应，尤其适合抑郁症合并冠心病患者。最新的荟萃分析表明，ＳＳＲＩ显著降低冠心病抑郁患者的心肌梗死风险，但在全因死亡率、心血管死亡率、中风发病率、住院、充血性心力衰竭或心绞痛方面没有统计学上的显著差异［２７］。但有研究表明，短期使用ＳＳＲＩ（７～２８ｄ）与上消化道出血显著相关。尤其与非甾体抗炎药和阿司匹林一起使用会大大增加胃肠道出血的风险［２８］。这提示冠心病合并抑郁症患者使用ＳＳＲＩ时要密切关注出血的风险，合理调节用量。阿托伐他汀和阿司匹林在冠心病患者中的使用率很高，ＭａＷ等发现阿托伐他汀降低了ＩＬ－１β和ＮＦ－κＢ信号的激活。同时还发现阿司匹林的作用类似于下调ＩＬ－１β的阿托伐他汀，而传统的抗抑郁药物舍曲林对ＩＬ－１β和ＮＦ－κＢ没有影响［１１］。黛力新起效快，安全性高，常应用于临床。有研究证明其联合心理干预治疗能显著缓解冠心病患者抑郁情绪，提高治疗效果［２９］。三环和四环类抗抑郁药，由于其有心脏毒性、抗胆碱能、植物神经功能紊乱等不良反应，不应用于冠心病患者，或应在仔细考虑益处和风险后使用［３０］。５－ＨＴ和去甲肾上腺素再摄取抑制剂以及去甲肾上腺素和特异性５－ＨＴ能抗抑郁药心脏安全性尚未得到充分研究［３０］，所以仍需继续研究其在冠心病合并抑郁症患者中的可行性。

3总结

抑郁症与冠心病之间相互联系的机制依然需要大量的研究去证实。目前冠心病合并抑郁的治疗疗效仍然不显著，需要继续研究其发病机制找到两病之间的关联靶点，进行针对性的治疗。同时提醒临床医生在治疗患者冠心病的同时需要密切关注患者心理状态，这样才有利于预防并发症，改善预后。

参考文献:

［３］李玉莹，李佳玲，罗莉，等．双心疾病的中西医研究进展［Ｊ］．湖南中医杂志，２０２０，３６（６）：１４８－１４９．

［６］伍海林，王晟，黄旺林，等．精神分裂症、双相障碍、抑郁症与广泛性焦虑障碍的心率变异性分析［Ｊ］．江西医药，２０２０，５５（５）：５１７－５１９，６２７．

［１３］陈玉珍，张颖，郭静，等．抑郁症患者血管内皮功能的异常改变［Ｊ］．临床精神医学杂志，２０１６，２６（３）：１４８－１５０．

作者:周源 侯静波