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开篇：写作不仅是一种记录，更是一种创造，它让我们能够捕捉那些稍纵即逝的灵感，将它们永久地定格在纸上。下面是小编精心整理的12篇医学影像技术前景，希望这些内容能成为您创作过程中的良师益友，陪伴您不断探索和进步。
关键词:数据挖掘;医学;应用
中图分类号:TP274 文献标识码:A 文章编号:1009-3044(2009)36-10410-02
Data Mining Technology and Application in Medicine
JIAO Rui, LI Xiang-sheng
(Department of Computer Education, Shanxi Medical University, Taiyuan 030012, China)
Abstract: Data Mining( Data Mining , DM ) is a highly technical applications. This paper describes the concept of data mining techniques, methods and processes introduced in the current data mining application of the field of medicine.
Key words: data mining; medical; application
计算机信息管理系统以及数据库技术在医疗机构的广泛应用,促进了医学信息的数字化,使得医院数据库的信息容量急剧增加。这些数据蕴含了大量关于病人的病史、诊断、检验和治疗的临床信息、药品管理信息、医院管理信息等。如何才能不被信息的大海所淹没,从中及时发现有用的知识,更好地为医院的决策管理、医疗、科研和教学服务,已越来越为人们所关注,正是在这种背景下,医学数据挖掘应运而生[1]。
1 数据挖掘技术
数据挖掘DM是知识发现KDD的核心部分,是从大量的、不完全的、有噪声的、模糊的、随机的数据中提取隐含在其中、人们事先并不知道但又是潜在有用的信息和知识的过程,诞生于二十世纪90年代,它的发展速度很快,汇聚了数据库、人工智能、数理统计、可视化、并行计算等多个学科,是多技术的综合。
任务:数据挖掘的任务常见有以下几种。
1)数据总结:其目的是对数据进行浓缩,给出它的紧凑描述。它主要关心从数据泛化的角度来讨论数据总结。
2)关联分析:其目的是找出数据库中隐藏的关系网,常用的技术有回归分析、关联规则、信念网络等。
3)聚类分析:聚类增强了人们对客观现实的认识,是概念描述和偏差分析的先决条件。它是根据数据的不同特征,将其划分为不同的数据类别。
4)分类与回归:它是数据挖掘中非常重要的任务,应用最为广泛。分类和回归都可用于预测,其目的是从已知的历史数据记录中自动推导出对给定的数据的推广描述,从而能对未来数据进行预测。
5)偏差检测:数据库中的数据常有一些异常记录,从数据库中检测这些偏差很有意义。偏差分析包括分类中的反常实例、例外模式、观测结果对期望值的偏离以及量值随时间的变化等。
技术:数据挖掘技术涉及到统计学、机器学习和模式识别等领域的知识,根据挖掘任务,数据挖掘技术可以分为概念描述、聚类分析、关联规则分析、分类分析、回归分析、序列模式分析等。选择用某种数据挖掘技术前,首先要将待解决的问题转化成数据挖掘任务,然后根据任务来选择具体使用哪一种或几种数据挖掘技术[2]。
过程:数据挖掘的过程一般由三个主要的阶段构成:数据准备、数据挖掘、结果表达和解释,对知识的发现可以描述为这三个阶段的反复过程。
1)数据准备:这个阶段又可进一步分成三个子步骤:数据集成,数据选择、数据预处理。数据集成将多文件和多数据库运行环境中的数据进行组合,解决语义模糊性,处理数据中的遗漏和清洗无效数据等。数据选择的目的是辨别出需要分析的数据集合,缩小处理范围,提高数据挖掘的质量。预处理是为了克服目前数据挖掘工具的局限性。
2)数据挖掘:这个阶段进行实际性分析工作,包括的要点是:先决定如何产生假设,再选择合适的工具进行发掘知识的操作,最后进行证实。
3)结果表述和解释:根据用户的需求对提取的信息进行分析,挑选出有效信息,并且通过决策支持工具进行移交。因此,这一步骤的任务不仅是把结果表述出来,还要对信息进行过滤处理,如果不能令用户满意,需要重复以上数据挖掘的过程。
2 数据挖掘技术在医学中应用的可行性和必要性
由于医疗工作自身的特点,如病情观察的不可间断、各种医疗检查结果的纷繁复杂以及大量的医学文献专著等,要想使数据真正成为有用的资源,只有充分利用它为医疗工作的业务决策和战略发展服务才行,否则大量的数据可能成为包袱,甚至成为垃圾。面对“被数据淹没,却饥饿于信息”的挑战,需要引进一门新的技术――数据挖掘和知识发现,以解决好海量医学信息的存储开发与利用。因此,在医学中应用数据挖掘技术不但是可行的而且是必要的。
运用数据挖掘技术,支持医院各种层次的科学决策服务,现在已具备了充分的条件。一方面,我国的医院信息系统经过多年的自动化建设,已具备相当的物质条件和人才储备,并积累了大量数据,为数据挖掘应用奠定了一定的物质基础。另一方面数据挖掘在经过多年的发展之后已经形成相对成熟的技术体系,特别是在数据挖掘设计、数据抽取以及联机分析处理技术等方面都取得了令人满意的进展,为数据挖掘的应用奠定了技术基础。
3 数据挖掘技术在医学的应用
近年来,数据挖掘技术在医学领域中的应用越来越广泛,主要表现在以下几方面。
3.1 在医院信息系统中的应用
目前,我国大中型医院均建立了医院信息系统(Hospital Information System,HIS),运用数据仓库和数据挖掘技术,对医院医疗活动过程中产生的海量数据进行深度加工可从中得到长期的、系统的、综合的数据;同时还可以通过决策树、神经网络、遗传算法、聚类等技术,对数据进行深层次的挖掘和有效利用,得到丰富的辅助决策信息。这两种技术的综合应用,能为医院的科学管理提供支持和依据,可以帮助医院管理者预测医院发展的趋势,满足更大范围、更深层次的管理分析需求,从宏观上把握医院的发展方向。
3.2 在疾病辅助诊断中的应用
医学诊断问题是基于知识的序贯诊断问题,医生通过一定途径获取知识,形成推理网络,而病例数据储存在数据库中,因此如何从病例数据库提取诊断规则成了研究的主题。采用数据挖掘可以通过对患者资料数据库中大量历史数据的处理,挖掘出有价值的诊断规则,这样根据患者的年龄、性别、生理生化指标等就可以做出诊断结论,从而排除了人为因素的干扰。此外由于处理的数据量很大,因此所得到的诊断规则有着较好的应用普遍性。例如利用关联规则找出头部创伤患者作CT检查的适应证以及将数据挖掘用于肝癌遗传综合征的自动检测等等都显示出数据挖掘技术在疾病辅助诊断的广阔的应用前景。
3.3 在医学影像中的应用
当前医学多媒体数据主要来自医院中的一些成像仪器如:X光机、B超、CT、电子显微镜等,DICOM的出现,促进了医学影像存档与通信系统PACS的发展和使用,使得医院有可能将来自不同设备的医学影像进行集中、统一的管理和使用。数据挖掘是集数据处理技术最新成果的系统性理论,尤其适用于医学影像数据分析这类多维数据。
医学影像数据挖掘的关键技术有数据预处理、信息融合技术等。数据挖掘在医学影像中应用主要在以下三点:1)提高目标影像质量和边缘提取:利用数据挖掘理论中各种数据的预处理技术去除或降低图像噪声的影响,提高目标影像质量或对目标进行边缘提取。Hsu JH等人曾利用数据挖掘技术对乳腺超声影像的边缘检测算法进行研究并探讨了算法的有效性评估问题[3]。2)组织定征和概念描述:通过对目标器官或组织进行概念描述并概括这类对象的有关特征,从而获得或验证有关参数的动态范围。3)医学影像管理与检索: 目前,医学影像存档与通信系统( PACS) 已经发展成熟,基本解决了医学影像数据的存储管理问题, 但影像的检索始终是研究热点。数据挖掘技术的应用提供了两种解决方案:一是由病例描述检索医学影像信息;二是由影像信息查询病例可能诊断[4]。
3.4 在生物信息学中的应用
近年来生物医学工程研究有了迅猛发展,国内外学者采用数据挖掘技术在DNA分析、医学影像数据自动分析、糖尿病及心血管系统疾病患者多种生理参数监护数据分析等方面都进行了研究。
DNA在遗传学研究中的重要作用已经众所周知,数据挖掘理论中有许多有意义的序列模式分析和相似检索技术,因此数据挖掘技术被认为是DNA分析中的强有力工具。Jiawei Han和Micheline Ka-mher从异构和分布式基因数据的语义集成、DNA序列间相似的搜索和比较、同时发现的基因序列的识别、发现在疾病不同阶段的致病基因等方面阐述了数据挖掘在DNA数据分析领域中的应用[5]。
4 结束语
医学数据挖掘是计算机技术、人工智能、统计学等与现代医学信息相结合的产物,是一门涉及面广、技术难度大的新兴交叉学科,需要从事计算机、医学工程及医务工作者进行通力合作,力争在多属性医学信息的融合、挖掘算法的高效性和准确性等关键技术方面有所突破。
参考文献:
[1] 曲哲,林国庆,余奎.数据挖掘技术在医学影像中的应用[J].医疗设备信息,2004,19(6):33-34.
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[3] Jiawei Han Micheline Kamber.数据挖掘概念与技术[M].范明,孟小峰,等,译.北京:电子工业出版社,2001:3-5.
[关键词] 高强度聚焦超声；子宫肌瘤；临床治疗；应用分析
[中图分类号] R711.74 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）12（c）-0112-02
子宫肌瘤是由于子宫平滑肌组织异常增生而形成的实质性肿瘤[1]，临床上多显示为良性，其好发于中年妇女，年龄多为30～60岁，大样本调查显示其发病率为25%～30%。在我国人口众多的基本国情下，发生子宫肌瘤的病例较多，据相关资料统计其已成为妇科医院的常见病。在子宫肌瘤患者中，约有半数患者无临床症状，对于这类患者不需要进行治疗，仅需常规随访，定期监测即可。另有30%～40%的患者由于内分泌的变化以及压迫到邻近器官等原因，会出现相应的临床症状，如腹痛、痛经、经量异常、贫血、尿路异常等，影响到患者的日常生活和健康状况，需要进行治疗。高强度聚焦超声是肿瘤治疗的新方案[2]，其以治疗彻底以及损伤小而越来越被临床所接纳，为客观评价这种技术的临床疗效和安全性，本研究对本院收治的子宫肌瘤患者进行了高强度聚焦超声治疗并进行定期随访，记录治疗前后患者的相关症状、体征、临床指标的变化情况，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2011年9月～2012年10月本院收治的子宫肌瘤患者74例，年龄27～56岁，平均（41.35±12.82）岁，其中，有生育要求者43例。妊娠次数1～6次，平均（3.2±1.3）次，病程4～60个月。所有患者均根据临床表现以及影像学检查确诊为子宫肌瘤，其中，肌壁间肌瘤67例，浆膜下肌瘤4例，黏膜下肌瘤3例。子宫肌瘤直径2～10 cm。
1.2 纳入标准
①依照诊断标准确诊为子宫肌瘤；②月经量过多而引发贫血，采用药物治疗无效；③患者有剧烈腹痛、慢性腹痛或者性生活疼痛，或由蒂肌瘤扭转引发的急性腹痛症状；④存在膀胱或直肠的压迫症状；⑤能确诊肌瘤是不孕或反复流产的唯一原因者；⑥肌瘤生长快，有恶变可能性者[3]。
1.3 方法
1.3.1 使用仪器 采用上海交大新地实业公司生产的HIFU-2001型高强度聚焦超声肿瘤治疗系统。此系统由控制台、主机、运动及监测系统、高频超声器和水处理系统构成。相关参数：治疗频率1.0 MHz，焦距13.5 cm，扫描形式为直线扫描，扫描线长度3 cm，声强范围6000～9000 W/cm2。此外，包括常规B超定位仪以及术前准备相关器具。
1.3.2 治疗方法 所有患者均采取高强度聚焦超声治疗方法，具体治疗措施如下。①术前准备：按一般妇科手术进行。患者术前查各项常规、肝肾功能、心电图等，确定患者具有相应的手术条件。同时患者在术前采取常规预防感染措施，流食3 d，并清洁性灌肠。患者既往有宫内节育器植入者，应术前取出。②患者于月经后的3～10 d进行手术治疗。患者取俯卧位，常规硬膜外麻醉，借助监测系统的超声对子宫肌瘤的病变范围进行定位，连续采集肌瘤范围内的超声动态图像。③通过控制台将运动系统的超声头分别定位在各个平面的肌瘤范围内，采取直线平扫的方式逐层扫描，根据实际情况调整治疗探头的运动方向和速度。扫描原则是从点到线，由浅及深。④各层超声均采用监测系统超声，采集治疗前后的病灶图像并进行对比，以回声增强为治疗有效，如回声增强不明显则重复进行扫描，直至完成该层面的全部治疗则进入下层面继续上述过程。⑤治疗后常规性预防感染。
1.4 疗效评价标准
在患者治疗后的1、3、6个月分别进行随访，治疗效果的判定主要依据国际抗癌联盟（UICC）制订的标准[4]并同时参考肿瘤部位影像学改变情况。治愈：治疗后子宫肌瘤的体积消失或显著缩小，超声显示病灶回声明显增强，临床症状基本或完全消失；显效：治疗后子宫肌瘤的体积缩小，超声显示病灶回声部分增强，临床症状明显减轻或部分消失；好转：治疗后子宫肌瘤的体积无增大迹象，超声显示病灶回声有增强性改变，临床症状有相应的改善；无效：治疗后子宫肌瘤的体积有增大迹象，超声显示病灶回声无改变，临床症状无改善。同时记录患者症状、体征、实验室指标的变化及并发症的发生情况并进行比较。
1.5 统计学方法
采用 SPSS 16.0统计学软件对相关数据进行分析，计量资料采用t检验，以P
2 结果
2.1 临床疗效的分析。
74例患者中，治愈7例，占9.5%；显效32例，占43.2%；好转29例，占39.2%；无效6例，占8.1%。总有效率为91.9%。
2.2 患者治疗前后临床表现、体征以及各项实验室指标的比较
经治疗后，患者的尿频、经量增多等临床症状均有显著改善，影像学检查显示子宫病灶缩小明显，各项实验室指标改善明显（P
表1 治疗后患者临床表现的比较（n）
2.3 不良反应
共有11例患者发生不良反应，占14.9%，其中，7例有下腹痛、牙痛、发热等症状，3例排尿时有烧灼样疼痛，1例有下腹以及大腿持续性肿胀症状。所有患者经对症治疗后均痊愈。
3 讨论
3.1 治疗效果的分析
本研究选取对象为确诊为子宫肌瘤、临床上有一定的症状且符合手术指征的患者。其子宫肌瘤往往比较严重，常规治疗方案效果不佳。而从本次研究结果可见，高强度聚焦超声的总体有效率达到91.9%，充分说明高强度聚焦超声的临床效果显著优于传统手术。进一步统计数据后可以发现，高强度聚焦超声的治疗效果主要集中在显效和好转上，说明关于这项技术的仪器改进和技术提高的空间很大。随着相关技术的不断成熟和完善，完全治愈的人数会不断增加，其在临床中的应用前景广阔。
3.2 不良反应的分析
本研究提示，高强度聚焦超声在术后发生不良反应者共有11例且均比较轻微，说明新技术在减少患者痛苦，降低组织损伤方面有较强的作用，分析其原因，可能有以下几点：①高强度聚焦超声是在对体内肿瘤组织精确定位的基础上进行操作的[5]，其可以使肿瘤组织坏死的同时不损伤到其周围的健康组织和细胞；②其所有操作均在影像学的实时监测下进行，可根据实际情况调整操作，减少误伤；③高强度聚焦超声的治疗原理为通过聚焦超声进行切除[6]，不需要对患者进行有创性操作，是一种无创的切除手术。这些都是传统技术无法比拟的优点。
目前的研究未能发现子宫肌瘤的确切病因[7]，因此对于此类疾病主要以对症治疗为主，即采用手术或药物来解除患者的相关症状，从而达到治疗的目的。由于药物治疗的不良反应，如内分泌紊乱、骨质疏松等发生率较高，且临床较易复发。因此，手术治疗仍然是治疗此类疾病的主要手段。在手术术式方面，学术界一直认为全子宫切除是比较好的治疗方案，然而这种手术的缺点也同样明显，切除子宫会失去子宫的生理功能，对患者的心理也易造成沉重的负担。随着现代医学模式的不断转变以及对人文医学的逐渐认识，“功能保护”成为外科手术的基本共识[8]。基于以上背景，寻找一种新型的兼顾治疗和功能保护的治疗方案是目前研究的主流，新兴的高强度聚焦超声更加适合肿瘤区域进行精细灭癌操作，其在治疗子宫肌瘤方面具有有效率高、损伤小、恢复快、不良反应少等诸多优点，其在临床上具有广阔的前景。
[参考文献]
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关键词：高分辨率彩色多普勒；轴型皮瓣；穿支血管
Abstract ： objective：Using high-resolution color doppler ultrasound of lower extremities shaft pattern of skin flap， to understand the status of the lower extremities shaft pattern flap blood supply distribution and enhance the survival rate of flap.Methods：The color Doppler flow imaging （CDFI） of high resolution of PHILIPS IE33 system was used in the design of axial pattern skin flap， including the vascular diameter and traveling direction and distribution， the quality of the blood vessel and its flowing dynamics were measured. Results：For the axial pattern skin flap in the donor areas， 21 branches of arteries in the depth， 59 branches of the artery in the shallow were found. the artery was verified by oPeration，Conclusion：The high resolution color Doppler flow imaging could objectively show the quality of the blood vessels inside the donor area，which can provide scientific basis for the design of skin flap.
key words ： high resolution color doppler； pattern axial flap； perforator artery
随着显微外科技术的快速发展， 带血管蒂组织瓣移植术作为一项外科新技术得到迅速的发展， 已成为创面修复， 畸形矫正， 功能重建和器官再造等有效的治疗手段[1]。近年来，小腿下段、足踝部及足跟部因创伤或病变造成皮肤软组织缺损越来越多，由于局部软组织少，经常伴随着骨头或肌腱暴露损伤，带血管蒂组织瓣移植已成为修复足踝部及足跟部皮肤软组织缺损有效的方法。待转移的组织瓣的血管质量直接关系到手术能否成功。所以术前了解供区血管的分布状况，正确评价血管质量，具有十分重要的临床意义。我科于2011年11月～2013年8月，术前应用彩色多普勒超声对21例下肢小腿皮瓣供区内皮支、穿支血管进行探查， 对术前正确选定皮瓣供区部位、类型、大小及合理设计轴型皮瓣提供了有价值的帮助。
1 资料和方法
1.1 一般资料
本组病例21例，男性患者15例，女性患者6例，年龄29-71岁，平均49岁，外伤致足跟部软组织缺损13例，电损伤3例，慢性溃疡5例。创面均有不同程度的肌腱、神经、血管或骨关节外露。创伤面积最小3.5cm×6cm，最大12cm×10cm。转移的皮瓣包括带腓肠神经和小隐静脉营养血管逆行岛状筋膜皮瓣12例，小腿内侧岛状皮瓣9例。
1.2 仪器设备
PHILIPS IE33彩超机，频率7～12MHz。彩色多普勒设置为低速血流显示模式，彩色血流图取样框偏转与血流方向一致，脉冲多普勒取样容积0.5～1.0mm，声速与血流夹角校正后
1.3 检测方法
患者采取适宜检查的舒适，检测拟转移皮瓣的供血血管。根据深动脉干（胫后动脉、腓动脉）所在解剖位置，用探头向上，向下追踪扫查动脉，然后以深动脉为轴心，侧动探头，行多方位扫查并确定肌皮穿支动脉的数量，内径长度及分布范围， 并在体表标记。用血管条件下的计算软件测量得出下列各项血流参数：收缩期最大血流速度（SP）、舒张末期血流速度（ED）、平均血流速度（MV）、每分血流量（CQ），以了解探查穿支动脉的质量。
1.4有关血管的应用解剖及具体探测方法
（1）小腿内侧皮瓣供应动脉来源于胫后动脉，将探头置于胫骨嵴内侧探及胫后动脉，然后将探头移至小腿中下1/3 处， 可见胫后动脉发出的皮支2～4支。见图1。
（2）腓肠神经营养血管上段主要来源于窝中间皮动脉，下段由腓动脉肌间隔穿支供血，在外踝上（6.25±0.75） cm处腓动脉发出肌间穿支。将探头置于胫骨外侧缘，先探测到胫前动脉，然后将探头缓慢向外缘移动，至腓骨小头与外踝的连线上可探测到腓动脉、随即将探头移至腓骨外缘，在腓骨小头下13～17 cm处探查到腓动脉皮支1～5支。见图2。
2 结果
本组病例21例，检查出腓动脉12条，胫后动脉9条，内壁光滑，无斑块及狭窄，腓动脉肌间隔穿支35条，起始部外径约（1.19±0.30）mm，血流峰值流速13～25cm/s。胫后动脉肌皮穿支24条，穿支动脉起始部管腔外径（1.0±0.4）mm，血流峰值流速15～27cm/s，定位与手术相符。21例术后皮瓣均存活。
3 讨论
轴型皮瓣指沿皮瓣的长轴走行含有一组动静脉系统的皮瓣，此种皮瓣因有轴心动脉供血与静脉回流，可按其血供范围切取皮瓣，而不受长宽比例限制。由于轴型皮瓣具有血运丰富， 容易成活、抗感染力强， 皮瓣的长宽比例较少受限制及良好的耐磨性等优点， 已被广大的骨科、整形外科医生所认同[2]。已经成为创面修复、功能重建、畸形矫正、器官再造的重要治疗手段，特别是对深部组织外露，污染严重及晚期创面的修复有理想的效果。杨大平等国内外学者经大量尸体解剖研究发现，穿支血管管径极细、变异较大[3]。因此，术前对供区血管进行检查，确定营养皮瓣的轴心动脉是否存在，其数量分布，血运优势等血供情况，对临床术前科学合理设计皮瓣，术中快捷安全剥离皮瓣，防止损伤供区动脉，术后避免发生血运障碍而坏死，提高皮瓣手术存活率有较重要的临床意义[4]。
过去轴型皮瓣的设计主要依据尸体血管解剖结果、临床经验、声波血流探测仪、X线血管造影等手段来判断血管的存在与走向，以确定轴型皮瓣的大小和转移方式，使皮瓣设计具有很大的盲目性。由于穿支血管从肌层穿出至脂肪层的出肌点非常表浅，管径也极细，目前其他检查手段如CT、MRI、核医学等影像技术均暂不能有效探及[5]。超声是唯一有效的能精确、方便、无创地探测并准确定位穿支血管的检测方法。利用彩色多普勒血流显像技术可检测到低速血流，显示血管的分布情况，还能够判断血流的性质，方向及测量血流参数， 尤其是高频彩色成像技术的出现，使0.lmm内径血管的无创显像成为现实，采用彩色多普勒探查术可生动的显示皮下表浅血管及皮支的分布情况，脉冲多普勒探查可提供所探查血管的血流动力学参数，使得对皮瓣内细小皮支、穿支动脉检测成为可能。本文检测患者21例，结果与手术相符，21例均存活。本组CDFI检测结果可直观显示出皮瓣血管的起止点、血管行径和血管的解剖层次，与手术中所见完全相符，与 GEORGIEU[2] 等报告结果相符。
通过临床验证，作者认为高分辨率彩色多普勒在穿支皮瓣血管的应用价值有：①超声可以协助临床设计最佳手术方案，定位穿支血管从肌层穿出至脂肪层的出肌点，并作出标记，避免临床盲目搜索，提高手术成功率。②探索总结腓动脉及胫后动脉各穿支血管的分布规律，为临床提供帮助。③超声可随访追踪皮瓣移植后的血供情况。
高分辨率彩色多普勒超声检测细小皮支、穿支血管简便易行、直观、无损伤、无痛苦、重复性好，为术前正确地选择皮瓣类型，设计皮瓣提供了很有价值的帮助，为术后皮瓣的存活提供可靠保证。因所设计的皮瓣转移时不需进行微血管吻合，故该技术在基层医院容易开展。高分辨率彩色多普勒超声在下肢小腿轴型皮瓣设计中具有很高的临床应用价值，值得推广应用。
参考文献：
[1] 丁小珩，方光荣，程国良，等.胫后动脉筋膜皮支小腿内侧皮瓣的临床应用[J].中华显微外科杂志，1996，19（2）：88- 90.
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[关键词] 膀胱癌；体层摄影术；X线计算机；COX-2；Ki-67；免疫组化
[中图分类号]R445 [文献标识码]B [文章编号]1673-7210（2008）07（b）-104-02
膀胱癌为较常见的泌尿系统恶性肿瘤,在我国发病率占泌尿系肿瘤的首位[1]。随着螺旋CT扫描技术的不断进步，国内外学者普遍认为螺旋CT是对膀胱癌检测和分期的一种有效方法。现代分子生物学研究对肿瘤的认识已经深入到蛋白质及基因水平，对于与肿瘤发生、发展相关的细胞因子的深入研究，使在蛋白水平和基因水平解释肿瘤的组织病理学特征成为可能，并有助于解释不同影像学表现的相应病理基础，拓展医学影像学应用前景。本文观察膀胱癌部分螺旋CT征象与癌组织中COX-2及Ki-67蛋白表达的关系,旨在探讨影像学表现与基因表达的内在联系及其规律。
1对象与方法
1.1研究对象
收集新乡医学院第一、三附属医院经纤维膀胱镜或手术病理证实的膀胱癌标本50例。男36例，女14例，年龄24～83岁，平均53岁。全部病例术前均有详细的螺旋CT资料，且所有膀胱癌患者术前均未做放疗、化疗及其他针对肿瘤治疗。
1.2螺旋CT检查方法
应用美国GE Hispeed Advantage 双排螺旋CT机，患者检查前一天进流质饮食，检查前晚口服20%甘露醇500 ml。检查当日饮水充盈小肠并于检查前膀胱憋尿充盈。在患者憋尿时进行常规仰卧位CT平扫，增强扫描从肘静脉团注300 mg I/ml优维显80～100 ml,流率2 ml/s，进行动脉期、静脉期及延迟扫描，层厚5 mm，动脉期从注药开始计时，25 s启动扫描，静脉期60 s时启动扫描，延迟扫描在3～5 min进行。
1.3免疫组化染色及结果判定
所有标本取材后常规石蜡包埋,4 μm连续切片，以S-P法分别行COX-2及Ki-67免疫组化染色。鼠抗人COX-2单克隆抗体工作液、鼠抗人Ki-67单克隆抗体浓缩液、S-P免疫组化试剂盒、DAB显色试剂盒均购自北京中衫金桥生物技术有限公司。具体操作按试剂盒说明进行，用已知的阳性片作阳性对照，以PBS代替一抗作阴性对照。
免疫组化产物阳性呈浅黄色至棕褐色细颗粒状, COX-2阳性表达定位于细胞浆，Ki-67阳性表达位于细胞核内。高倍镜下随机取5个高倍视野,平均阳性细胞数≥20%定为阳性,平均阳性细胞数
1.4统计学分析
计数资料用χ2检验,相关分析采用Spearman等级相关分析法,所有数据应用SPSS 10.0统计软件包进行统计分析,以 P
2结果
50例膀胱癌标本中,发现COX-2阳性的36例中，31例Ki-67阳性；COX-2阴性的14例中Ki-67仅有2例阳性，COX-2与Ki-67表达呈明显正相关，相关系数rs=0.58（P< 0.05）（表1），提示COX-2与Ki-67之间存在某种内在联系，协同促进了膀胱癌的发展。
胃癌螺旋CT征象与COX-2及Ki-67表达间的关系见表2。具有膀胱壁侵犯及临近器官侵犯CT征象组，COX-2及Ki-67阳性表达与无上述征象组相比差异明显，具有统计学意义(P
3讨论
COX是花生四烯酸转化为前列腺素过程中的关键限速酶。COX有两种同工酶：COX-1与COX-2[2]。COX-1在大部分组织中均有表达，参与维持机体正常的生理功能，如保护胃黏膜，调整肾脏血流和控制血小板聚集。与COX-1相反，COX-2是诱导型酶，其表达刺激因素包括：炎症细胞因子、生长因子、脂多糖，内毒素、癌基因产物等。近年来的研究表明[3],COX-2有可能通过其合成的PGs促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进肿瘤相关血管形成以及使局部免疫抑制等参与肿瘤的生长、浸润、转移等多种恶。
Ki-67即细胞核相关抗原是1983年由Gerdes等[4]发现在增殖细胞中表达的一种核抗原。Ki-67的表达与细胞周期密切相关,它在G1后期开始出现,在S期和G2期逐渐升高,M期达到高峰,有丝分裂结束后,迅速降解消失，G0期中无表达。是反映细胞增殖活性的指标，也是膀胱癌浸润性表达因子和预后因子[5]。
本研究结果表明, COX-2及Ki-67的阳性表达在螺旋CT征象上膀胱壁侵犯阳性组和阴性组比较，两组差异有统计学意义(P
本研究结果还提示：COX-2与Ki-67相关分析结果显示, COX-2表达异常病例Ki-67亦呈增高趋势,二者呈明显正相关，相关系数rs=0.58，P=0.004。由于Ki-67可准确反映细胞增殖的情况,因此,COX-2与Ki-67 表达呈正相关提示COX-2表达越强,细胞增殖越活跃,这与COX-2具有促进细胞增殖作用的观点相吻合。
总之，膀胱癌的螺旋CT检查能清晰显示肿块对膀胱壁的侵犯、膀胱临近结构的侵犯，且螺旋CT征象是其病理形态改变的真实反应。因此，把膀胱癌的螺旋CT征象与肿瘤组织中COX-2及Ki-67的表达结合起来进行联合分析，不仅可以从形态学方面而且可以从分子水平了解膀胱癌，有助于对膀胱癌浸润、转移的正确评估，对于明确能否手术及手术方案的选择、临床治疗方案的制定及预测病人的预后有着非常重要的意义。
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云南省曲靖市第一人民医院磁共振科，云南曲靖 655000
[摘要] 目的 评价磁共振（MRI）在膝关节半月板与关节软骨病变方面的诊断价值。 方法 选取该院2012年3月—2014年9月期间收治的86例膝关节病变患者，在术前对其进行MRI检查，并观察和分析其诊断结果。 结果 MRI诊断膝关节半月板病变的准确性、特异性及敏感性分别90.4%、94.1%、92.5%，诊断膝关节软骨病变的准确性、特异性及敏感性分别为41.2%、94.1%、65.3%。结论 MRI在诊断膝关节半月板与关节软骨病变方面具有较高的特异性，能早期确定膝关节病变，从而为临床治疗提供影像学支持。
关键词 磁共振；膝关节；半月板；软骨；病变；诊断价值
[中图分类号] R68 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2015）02（c）－0187-02
膝关节是人体最大的关节，生理解剖结构较复杂，当发生车祸、跌倒等意外事故时很容易发生损伤[1]。关节镜是诊断膝关节病变的金标准，但其具有创伤性，患者耐受性低，因而不能广泛用于早期的临床诊断。近年来，MRI已成为临床上诊断膝关节病变的首选方法，受到了患者的广泛接受[2]。该研究对该院2012年3月—2014年9月收治的86例膝关节病变患者进行了MRI检查，以探讨MRI的诊断价值，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取该院收治的86例膝关节病变患者，其中102只膝关节发生病变，男性49例，女性35例，年龄17~76岁，平均年龄（39.5±6.8）岁。膝关节病变的主要原因为：骨性关节炎（32例）；外伤（54例），其中包括车祸损伤（33例）、坠落伤（11例）和跌伤（10例）。
1.2 检查方法
该研究采用1.5T超导MRI扫描仪进行检查，选择专用表面线圈对膝关节进行横断面、冠状面和矢状面的扫描，其中扫描常用的快速回旋序列为FSSET1WI和FSET2WI，同时应用FSPDWI（脂肪抑制密度加权成像），其中T1WI具体参数：TE为18 ms，TR为850 ms，层间距为1.0 mm，层厚为4.0 mm，视野为17 cm×17 cm，矩阵为512×512，激励次数为2次；T2WI具体参数：TE为85 ms，TR为5400 ms，层间距为1.0 mm，层厚为4.0 mm，视野为17 cm×17 cm，矩阵为512×512，激励次数为2次；FSPDWI具体参数：TE为16 ms，TR为2820 ms，层间距为1.0 mm，层厚为4.0 mm，视野为17 cm×18 cm，矩阵为512×512，激励次数为2次。关节镜检查通常于MRI检查2周后进行[3-4]。
1.3 MRI的评价标准
由两名经验丰富的影像学医师共同进行阅片，其中膝关节软骨病变的分级标准为Recht法[5]，共分为5个级别，0级代表正常关节软骨，骨质变薄，但表面较光滑；Ⅰ级关节软骨仍较光滑，但分层结构消失，在内部出现低信号区；Ⅱ级关节软骨外部形状不规则（轻、中度），缺损程度可达整层厚度的1/2；Ⅲ级关节软骨外部形状不规则（重度），缺损程度可超过整层厚度的1/2，但并没有剥离；Ⅳ级关节软骨全部缺损和脱落，骨基质暴露，可伴有骨基质信号的改变。膝关节半月板病变的分级标准为Stoller法[6]，共分为4个级别，0级半月板完整，且形态规则；Ⅰ级半月板内出现结节状或斑点状高信号影，但并不波及关节缘和关节面；Ⅱ级半月板内出现线性高信号影，波及关节缘，但未波及关节面；Ⅲ级半月板不完整，且形态不规则，其内出现线性或不规则样高信号影，波及关节面。图1、图2、图3分别为正常和损伤关节软骨和半月板的图像。
1.4 判定指标
将关节镜检查结果作为诊断金标准，其中准确性、特异性及敏感性的计算方法分别为：（真阴性+真阳性）/总病例数；真阴性/（假阳性+真阴性）；真阳性/假阴性+真阳性）/总病例数[7]。
2 结果
2.1 膝关节半月板病变MRI分级与关节镜分级结果的比较
MRI诊断膝关节半月板病变的准确性、特异性及敏感性分别为90.4%、94.1%、92.5%，与关节镜检查差别不大，见表1。
2.2 膝关节软骨病变MRI分级与关节镜分级结果的比较
MRI诊断膝关节软骨病变的准确性、特异性及敏感性分别为41.2%、94.1%、65.3%,与关节镜检查差别较大，见表2。
3 讨论
3.1 MRI诊断膝关节软骨病变的价值分析
膝关节软骨是一种透明软骨，由胶原纤维组成，具有弹性，同时也有一定的硬度，其覆盖在膝关节的表面，可起到、固定关节，缓冲压力等作用。关节软骨具有自身的信号特征，信号不同，表明软骨所处状态不同，MRI检查时，其表现也随着关节软骨的病变程度变化[8]。
3.2 MRI诊断膝关节半月板病变的价值分析
在膝关节病变中，半月板最容易受累。在MRI图像中，正常半月板呈低信号，病变半月板呈高信号。根据MRI的图像中半月板损伤累及的范围，半月板的损伤被分为四级，其中I级、Ⅱ级可实施保守治疗，Ⅲ级行手术治疗。对于MRI平扫已确定半月板损伤，但不能确定病变范围的，可行关节增强造影检查，从而为治疗提供依据。该研究结果显示，MRI诊断膝关节半月板病变的特异性、准确性和敏感性均较高，且与关节镜检查结果具有一致性，这说明MRI在诊断膝关节半月板病变方面具有较好的效果。
3.3 MRI诊断膝关节病变的应用前景
通过上述结果证明，MRI在诊断膝关节病变中具有较高的敏感性、准确性和特异性，同时与关节镜的检查结果匹配度也较高，为临床医生的病情诊断和治疗提供了有价值的数据及影像信息，并评估治疗结果，临床应用地位日益凸显。随着医学影像技术的不断发展，MRI也必将更加完善，从而为膝关节的疾病早期诊断和治疗提供更确切的帮助。
综上所述，MRI是诊断膝关节半月板及软骨病变的最有效影像学检查方法，通过早期的诊断能提高患者的治疗效果，减轻患者的痛苦，降低患者的治疗费用，同时在关节镜的帮助下，制定合理、科学治疗方案，进而促进患者的预后。
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[关键词] 颅内动脉瘤；蛛网膜下腔出血；手术治疗
[中图分类号] R651.1+2[文献标识码]B [文章编号]1673-7210（2008）01（a）-030-02
脑血管病是当今威胁人类健康最严重的疾病之一, 我国蛛网膜下腔出血的年发病率为5/100 000～20/100 000, 其中动脉瘤所致者占52%。颅内动脉瘤是一种高风险的疾病，有很高的致残率和致死率，临床主要表现为蛛网膜下腔出血(SAH)、剧烈头痛、意识障碍、伴或不伴神经功能障碍等，及时而合理的治疗可以改变患者的预后。神经外科的先驱Dandy在1937年已成功地进行了颅内动脉瘤夹闭手术，但由于条件限制，大多数患者仍采用保守治疗。直到20世纪60年代，McKissock发表了系列前瞻随机研究报告，表明对于某些颅内动脉瘤，手术获益超过动脉瘤的风险，夹闭术才逐渐成为颅内动脉瘤的标准治疗方法。随着显微外科技术、设备、麻醉、影像学的不断进步，手术风险在不断地下降，确立了动脉瘤手术夹闭这一金标准的牢固地位。我们2001年3月~2005年10月手术治疗颅内动脉瘤70例，现报道如下：
1资料与方法
1.1一般资料
颅内动脉瘤破裂患者70例，男32 例，女38 例；年龄18～71岁，平均52 岁。均以急性自发性蛛网膜下腔出血起病。按照Hunt-Hess 分级:Ⅰ级10 例、Ⅱ级33 例、Ⅲ级20例、Ⅳ级7 例。患者术前均行头颅CT 检查。其中67 例行数字减影血管造影，3 例因病情危急，仅做CTA 显示颅内动脉瘤。
1.2手术方法
手术采用翼点或改良翼点入路54例, 经纵裂入路10 例, 枕下远外侧入路4 例, 联合入路或分期手术2 例。采用夹闭、包裹等方法处理破裂的动脉瘤。手术中应用3 %罂粟碱棉片覆盖痉挛血管，术后均常规应用3H 疗法和钙拮抗剂。
2结果
70个动脉瘤中，成功夹闭68 个、包裹2 个。术中破裂7 例，均夹闭。GOS 术后评分：恢复良好48 例、中度病残11例、重度病残7 例、死亡4 例。主要并发症有偏瘫、脑神经麻痹、颅内感染和肺部感染等。
3讨论
颅内动脉瘤破裂后主要表现为蛛网膜下腔出血，后交通动脉可压迫动眼神经致其麻痹。10余年来，随着医学影像学的发展，早期确诊率不断提高。Yasargil MG认为：按其分级标准，0级、Ⅰ级、Ⅱ级的颅内动脉瘤患者手术越早越好；Ⅲa和Ⅲb级的早期手术预后好的不多，待病情好转后再进行手术；Ⅳ级和V级的患者不应该早期手术。由于神经外科器械、显微技术的不断发展，早期手术治疗颅内动脉瘤可以防止动脉瘤的破裂和再破裂，对已出血者通过术中清除蛛网膜下腔凝血块及术后腰池持续引流血性脑脊液等可以避免脑血管痉挛的发生和加重，从而降低病死率和致残率。
动脉瘤术中破裂包括动脉瘤本身因素、手术因素和其他因素。其中动脉瘤本身因素包括：①薄壁动脉瘤术中易破裂，而厚壁者不易破裂。②形态不规则的动脉瘤容易破裂，而形态规则者不易破裂。③前交通动脉瘤术中破裂率较高，而颈内动脉瘤较低。④眼动脉瘤术中因前床突阻挡，瘤颈显露和夹闭时易破裂出血。⑤术前曾破裂者，术中破裂的机会较未破裂者多。颅内动脉瘤常因破裂后而发生脑内血肿、脑血管痉挛、脑缺血、脑水肿和脑积水等一系列病理改变，病死率和致残率都很高，动脉瘤术中破裂的处理很关键。我们的经验是：①首先要保持镇静，迅速用两把吸引器吸清术野，并尽可能吸住破口，不要移动脑压板，不要盲目分离瘤颈，因动脉瘤破裂出血的危险性往往不是出血量，而是因出血导致术野不清，盲目操作损害脑组织及脑血管。②临时阻断载瘤动脉，控制或减少出血，阻断时间尽可能不要超过10 min。③迅速完成分离动脉瘤，放置动脉瘤夹，切不可盲目用明胶海绵和棉片压迫，否则出血自颅底涌出，脑组织急性膨出，使手术难以进行。④未成熟动脉瘤术中破裂后，脑组织常迅速膨出，遮盖术野。此种情况下，对膨出脑组织暂时施压，阻止其进一步疝出骨窗，同时迅速扩大骨窗，切除部分脑组织，吸除脑池内积血后，脑组织多数可重新回缩而获得满意显露。如果破裂口较大，出血凶猛，无法自行停止，应快速强行切除部分额极组织，显露颅底池、载瘤动脉及出血点，并予以控制，应常规去除骨瓣。瘤颈夹闭后，可用少许棉花纤维和生物胶加固，并用罂粟碱冲洗，防止脑血管痉挛。
总之，手术治疗颅内动脉瘤的前景取决于神经外科设备、技术、对疾病认识的进展，以及脑血管病外科专科医师的水平。对于以下患者, 应尽量早期手术：各种原因导致颅内高压, 已有脑疝形成或脑疝风险者; 颅内有较大血肿者; 短期内反复2 次及以上出血者; 动脉瘤有子囊，形态不规则, 有破裂倾向者; 合并高血压,血压控制不理想者，血压波动较大者。对于Hunt-HessⅣ、Ⅴ级患者也可以考虑积极早期手术治疗。
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关键词：冠状动脉慢性完全闭塞 SPECT/CT 核素心肌灌注显像 冠状动脉CT血管成像
Clinical Value of SPECT/CT MPI and CCTA in the Diagnosis of Chronic Artery Total Occlusions
XUE Yan-li LI Li-feng QI Dong-mei
Department of Nuclear Medicine, Jinan People's Hospital;
Abstract：Objective To study the clinical value of SPECT/CT radionuclide myocardial perfusion imaging(MPI) and coronary CT angiography(CCTA) in the diagnosis of chronic total occlusions(CTO). Methods 174 patients with coronary heart disease in our hospital from June 2017 to March 2018 were given coronary angiography(CAG), CCTA and SPECT/CT MPI, and the accuracies of CCTA, CT attenuation correction MPI(CTAC) and no attenuation correction(NOAC) in diagnosing CTO were compared, and the application value of three examination methods in CTO treatment and prognosis was further analyzed. Results Of the 174 patients with coronary heart disease who underwent CAG, 53 patients were diagnosed as CTO, accounting for 30.46%, including 18 cases of LAD lesions(33.96%), 7 cases of LCX lesions(13.21%) and 28 cases of RCA lesions(52.83%). The sensitivities of CCTA, CTAC and NOCA were 92.45%, 77.36% and 79.24% respectively, and the specificities were 95.04%, 96.69% and 93.39% respectively, and the accuracies were 94.25%, 90.80% and 89.08% respectively, and the Kappa values of consistency test were 0.866, 0.773 and 0.738 respectively. There were no significant differences between CCTA and CAG in the evaluation of diseased vessel length and collateral circulation(P>0.05). CTAC showed that SRS, SDS and load TPD were higher than those of NOAC, and SSS and resting TPD were lower than those of NOAC(P<0.05). Conclusion CCTA can clearly show the anatomical features of diseased coronary arteries. And its accuracy of CTO diagnosis is comparable to that of CAG. MPI can quantitatively analyze the perfusion level of CTO patients. CT attenuation correction can further improve the accuracy of examination results, and it has important value in guiding treatment and assessing prognosis.
Keyword：Chronic Artery Total Occlusions; SPECT/CT; Radionuclide Myocardial Perfusion Imaging; Coronary Angiography;
冠状动脉慢性完全闭塞(chronic total occlusion,CTO)指冠脉完全闭塞且持续时间≥3个月的病变，在冠心病中占比约20%～30%，其病因复杂未明且治疗难度较大，因此只有20%患者接受经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)，且治疗成功率仅约41%～80%，成为心内科介入治疗重要难题[1-3]。冠状动脉CT血管成像(coronary computed tomography angiography,CCTA)和核素心肌灌注显像(myocardiac perfusion imaging,MPI)是目前临床评估病情和指导治疗的重要参考依据，随着多排CT广泛普及和成像质量提升，CCTA检查可更清晰地观察冠脉解剖结构和闭塞程度，为PCI提供影像学证据支持；MPI是采用99m Tc-MIBI和SPECT/CT观察心肌灌注水平的无创检查方法，与心肌代谢现象结合可准确判断心肌存活情况，MPI和CCTA用于冠心病诊治各有优势和不足，但均为安全无创的检查方法，具有广阔的发展和应用前景[4-5]。本研究主要研究MPI和CCTA在CTO诊断中的应用价值，为提升CTO诊断和治疗水平提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2017年6月至2018年3月我院冠心病患者174例为研究对象，其中男性96例、女性78例，年龄49～78岁，平均年龄(63.72±10.49)岁。
纳入标准：经冠状动脉造影(CAG)确诊为CTO；年龄30～80岁；均接受CCTA和MPI检查且与CAG间隔时间<3个月；患者及家属知晓本研究并签署同意书。排除标准：曾接受冠状动脉旁路移植或PCI治疗者；两只及以上冠脉病变者；伴其它心脏器质性病变者；哺乳期或妊娠期患者；近期发生外伤或自身免疫性疾病者；无法耐受本研究所用检查者；影像检查成像质量较差或资料不全者。
1.2 研究方法
1.2.1 CAG检查
所用器材包括数字减影血管造影机(GE公司)、碘海醇(上海旭东海普药业有限公司，100m L:30g)、2%利多卡因(国药集团新疆制药有限公司)和QCA分析软件(荷兰Pie Medical Imaging公司)，常规消毒和局麻后采用5F～6F导管经右侧桡动脉以4m L/s注射碘海醇20～30m L行冠脉造影，延迟20～25s后，在多个下观察冠脉病变情况并将影像资料导入QCA软件，由两名资深心血管介入医师共同对左主干(LM)、左前降支(LAD)、左回旋(LCX)和右冠状动脉(RCA)闭塞情况进行诊断和评估。
1.2.2 CCTA检查
采用双筒高压注射器经肘静脉缓慢注射碘海醇70～90m L，速度4.5～5.0m L/s，完成后以相同速度注入生理盐水20～30m L，然后采用Siemens双源CT扫描整个心动周期，扫描范围自气管分叉至膈肌水平，参数设置为电压120～135k V，电流350～450m A，层厚0.5mm，嘱患者深呼吸后屏气，采集7个左右心动周期数据，导入Vitrea Workstation图像处理软件进行容积重建(VR)、曲面重建(CPR)及多平面重建(MPR)等三维重建，由影像科医师在不知CAG诊断结果的情况下对冠脉闭塞情况进行评估。
1.2.3 MPI检查
经肘静脉注射99mTc-MIBI(北京原子高科公司)20m Ci,30min后给予脂餐辅助胆囊排空，1.5～2h后在与CCTA相同下采用SPECT/CT融合机(GE公司)同时进行胸部CT扫描和心肌灌注扫描，获取3D定位和MPI影像，扫描参数为球管电压120k V，电流150m A，层厚3mm，螺距0.2，旋转周期0.75s。24～72h后进行负荷状态心肌灌注显像，检查前24h停止服用β受体和钙离子阻滞剂，指导患者进行症状限制性踏车试验，在运动高峰期静脉注射相同剂量99mTc-MIBI并继续运动1min,15～30min服用脂餐，1～1.5h后进行门控断层显像，将两次扫描数据均导入工作站进行重建，获取各轴位方向静息和负荷状态MPI对比图像，同时利用CT进行校正，并对校正前(NOAC)和校正后(CTAC)运动试验灌注总评分(SSS)、静息灌注总评分(SRS)运动-静息总评分差(SDS)和总灌注缺损评分(TPD)进行定量分析，其中SSS<4分为正常；SDS≥4分为可逆性灌注缺损；SDS<4分且SRS>1分为不可逆灌注缺损。
1.3 统计学方法
数据分析采用spss 19.0软件，计数资料以率(%)表示，采用χ2检验进行组间对比；符合正态分布的计量资料使用表示，两组比较采用独立样本t检验；诊断价值分析采用一致性Kappa检验，以P<0.05为有显著性差异。
2 结果
2.1 MPI和CCTA对CTO检查结果分析
174例冠心病患者进行CAG检查确诊为CTO者53例，占比30.46%，其中LAD病变18例(33.96%)、LCX病变7例(13.21%)、RCA病变28例(52.83%)。CCTA、CTAC和NOCA诊断灵敏度分别为92.45%、77.36%和79.24%，特异度分别为95.04%、96.69%和93.39%，准确度分别为94.25%、90.80%和89.08%，一致性检验Kappa值分别为0.866、0.773和0.738，见表1。
表1 MPI和CCTA对CTO检查结果分析(例）
2.2 CCTA检查对CTO病变严重程度评估效果分析
CCTA对病变血管长度和侧支循环评估结果与CAG无明显差异(P>0.05)，见表2。
表2 CCTA检查对CTO病变严重程度评估效果分析
2.3 MPI图像心肌灌注评分比较
CTAC显示SRS、SDS及负荷TPD高于NOAC,SSS和静息TPD低于NOAC，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。
表3 MPI图像心肌灌注评分比较
3 讨论
心血管系统疾病是现阶段威胁人类生命健康的主要因素，CTO是其中常见类型，发病率和死亡率近年来均明显升高，其发病机制为冠脉粥样硬化性栓塞逐渐纤维化、钙化，直至完全闭塞导致供血区域心肌缺血坏死，引起心绞痛等心血管事件发生，严重损害患者生活质量，其病程进展缓慢但治疗成功率偏低，早期诊断和准确评估可为PCI提供有效参考信息，从而提升治疗效果并改善患者预后[6-7]。
CAG是目前CTO诊断“金标准”，可准确显示闭塞冠脉位置、数量及形态等解剖学信息，为CTO诊断和治疗提供准确参考信息[8]。CCTA检查同CAG一样可直观判断闭塞血管部位，并对血管钙化、迂曲和分支等导致PCI难度增加的形态学特征进行评估，近年来随着CT检查技术和设备不断发展，CCTA用于CTO诊断、指导介入治疗及术后随访的临床价值逐渐获得认可[9]。本研究以CAG诊断结果为“金标准”分析CCTA诊断准确性显示，其敏度为92.45%，特异度为95.04%，准确度为94.25%，一致性检验Kappa值达0.866，表明CCTA诊断CTO准确性值得肯定，且相对更加安全无创和方便易行，因此在疾病诊断方面，CCTA将极有可能取代CAG成为“金标准”。冠脉闭塞长度是影响PCI成功率的重要因素，也是术前可以采用影像检查进行定量分析的指标。本研究比较CCTA和CAG对闭塞段长度测量结果，差异无统计学意义，且两种检查方法对侧支循环评估结果也无明显差异，表明CCTA评估CTO病情准确性与CAG相近。有报道显示，相较于CAG指导PCI，在CCTA指导下进行PCI治疗患者预后情况明显改善[10]。
CCTA诊断CTO不足之处为无法判断心肌血流灌注和代谢情况，虽然能准确显示有无侧支循环，但不同患者缺血程度仍存在明显差异，从而可能造成治疗效果和患者预后差别较大，因此准确评估心肌缺血范围、心肌活性及心功能水平等病理生理信息对预测手术风险及术后收益具有重要意义，MPI是临床公认的心血管疾病无创检查方法，对疾病诊断、病情评估、治疗选择和预后判断均具有重要作用，但SPETCT临床应用时常因乳房、胸肌及膈肌等组织结构造成室壁局灶性衰减伪影，因此准确的衰减校正可明显提升SPETCT检查结果参考价值[11-13]。SPETCT/CT将功能显像和解剖显现有效结合，不但增加了CT图像信息，同时也可利用CT进行衰减校正，减少伪影形成并提高诊断准确性，但如何准确进行CT衰减校正目前仍需要不断研究完善[14]。本研究采用运动/静息SPETCT/CT诊断CTO，结果显示，CTAC和NOCA诊灵敏度分别为77.36%和79.25%，特异度分别为96.69%和93.39%，准确度分别为90.80%和89.08%，一致性Kappa值分别为0.773和0.738，可见CTAC和NOCA诊断CTO灵敏度较CCTA明显偏低，提示MPI对CTO诊断能力现阶段尚不及CCTA，而CTAC较NOCA则可明显减少假阳性，提高诊断准确率。此外，本研究比较分析患者灌注水平显示，CTAC所得SRS、SDS及负荷TPD明显高于NOAC,SSS和静息TPD明显低于NOAC，提示衰减校正后，表明经CT校正后，可一定程度降低患者灌注缺损严重程度评分，避免部分患者因为评估风险较高放弃PCI而采取保守治疗，可见对CTO患者灌注水平进行准确定量分析对治疗方案选择和预后评估具有重要意义。
综上所述，CCTA可清晰显示病变冠脉解剖学特征，用于CTO诊断准确性与CAG相当，MPI则可对CTO患者灌注水平进行定量分析，经CT衰减校正可进一步提高检查结果准确性，对指导治疗和评估预后具有重要价值。
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关键词： 生长抑素受体; 胃肠道; 神经内分泌肿瘤; 肽受体放射性核素治疗; 靶向治疗;
Abstract： The somatostatin receptor(SSTR) is a targetable receptor frequently expressed in the gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors(GEP-NETs).Therefore,SSTR becomes a promising target for tumor-targeted therapies and radiography by radionuclide peptide receptor.With the fast development of somatostatin analogue and radionuclide,SSTRbased somatostatin receptor imaging and peptide receptor radionuclide therapy has become a new hot topic in diagnosing and treating GEP-NETs.
Keyword： somatostatin receptor; gastroenteropancreatic; neuroendocrine tumors; peptide receptor radionuclide therapy; targeted Therapy;
神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumors,NETs)是一组起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤，具有神经细胞样的结构和内分泌细胞样生物活性的双重特点，生长缓慢，存在恶变潜能[1]。胃肠道神经内分泌肿瘤是最常见的神经内分泌肿瘤，近30年，胃肠道神经内分泌肿瘤的发病率逐年攀升[2]。神经内分泌肿瘤临床表现多为非典型性，研究[3]发现，神经内分泌肿瘤患者的诊断延迟期在52个月左右。生长抑素受体(somatostatin receptor,SSTR)在80%分化良好的神经内分泌肿瘤中都有表达。基于生长抑素受体的特异性，通过诊断放射性核素或治疗放射性核素标记生长抑素类似物，可以精准识别或治疗神经内分泌肿瘤。随着生长抑素类似物和放射性核素的不断开发，核素成像和治疗成为目前胃肠道神经内分泌肿瘤领域的新热点。
1、 核医学成像
MRI、CT和内镜等传统的影像学技术是神经内分泌肿瘤的诊断基础，主要基于肿瘤的解剖结构或形态学特点。神经内分泌肿瘤的治疗常基于肿瘤级别和组织学来源，神经内分泌肿瘤易隐匿性转移，CT、MRI在识别微小转移病灶及肿瘤原发病灶上效能较低，内镜只局限于局部检查，对区域情况无法判断。核素成像是功能学和形态学技术的结合，能更好地识别神经内分泌肿瘤和指导治疗，常见的核素成像包括生长抑素受体成像和肿瘤代谢成像。生长抑素受体在约90%的胃肠道神经内分泌肿瘤中表达，其中生长抑素受体2(SSTR2)是SSTR最普遍的亚型。基于生长抑素受体成像的原理是通过螯合剂的介导，放射性核素(如68Ga或177lu)和人工合成的生长抑素类似物相结合，形成稳定的复合物，该复合物与SSTR结合，使肿瘤细胞在单光子发射计算机断层扫描或正电子发射计算机断层扫描中显像。18F-FDG是一种放射性核素标记的葡萄糖类似物，可以反映体内葡萄糖代谢情况，因肿瘤通常高代谢葡萄糖，故大多数肿瘤对18F-FDG存在高摄取，可以在显像时表现为放射性浓聚、成像，这是基于肿瘤代谢成像的原理。高级别神经内分泌肿瘤高代谢葡萄糖，可以在18F-FDG PET中显影、成像。
2、 胃肠道神经内分泌肿瘤的核医学诊断
2.1 、核医学的诊断价值
核医学在胃肠道神经内分泌肿瘤诊断中具有良好的特异性和灵敏度[4]。一项纳入22项研究的meta分析[5]结果提示，对于神经内分泌肿瘤的初始诊断，PET/CT的敏感性为91%(95%CI:85%～94%)，特异性为94%(95%CI:86%～98%)，远高于传统断层扫描(敏感度63.8%)，并且能够发现更多的转移病灶(97.4%vs81.8%)。SSTR PET的另一个突出优点在于能够识别未知的原发神经内分泌肿瘤，对于存在明确转移的胃肠道神经内分泌肿瘤患者，SSTR PET能够发现38%～59%确诊的原发未知肿瘤，误诊率仅为7%[6]。68Ga-DOTA-SSTR(如68Ga-DOTA-TOC,68Ga-DOTA-TATE)和177Lu-DOTA-TATE是应用于诊断、分期及评估肽受体放射性核素治疗效果及复发诊断、治疗的常用显影剂。其中，68Ga-DOTA-SSTR PET在明确胃肠道神经内分泌肿瘤的临床分期、术前准确分级、肿瘤复发的监测、疗效预测等方面具有巨大优势，是目前胃肠道神经内分泌肿瘤诊断、定位和分期的金标准[7]。基于上述特点，我国2016年胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识[8]、2016年欧洲神经内分泌肿瘤协会(European Neuroendocrine Tumor Society,ENETS)共识[9]等推荐适用于生长抑素受体成像的情况如下:⑴胃肠道神经内分泌肿瘤的术前准确分级;⑵识别存在转移病灶的原发病灶;⑶血清生物标志物升高而原发肿瘤不能在常规影像上识别;⑷无法进行活检的病变中证实存在SSTRs;⑸识别可能受益于肽受体放疗的患者。
分化差的神经内分泌肿瘤中通常不表达或低表达SSTR受体，因此在这类肿瘤中，68Ga-DOTA-SSTR PET显像效果不佳。这些肿瘤细胞通常具有更高的葡萄糖代谢率，故18FDG-PET在低分化神经内分泌肿瘤中更适合，并且其对转移病灶的敏感性可达100%[10]。Nilica等[11]研究发现，在组织学确诊的患者中，18F-FDG PET显像结果呈阳性的患者通常具有显着的早期(6个月)进展风险和较高的死亡风险。因此18F-FDG PET可作为胃肠道神经内分泌肿瘤侵袭性的判断方式，不仅可用于分期，更可用于肿瘤预后评估。68Ga-DOTA-SSTR PET在胃肠道神经内分泌肿瘤诊断中具有高敏感性，而18F-FDG PET可提供一些预后相关信息，两者的联合运用是目前敏感性最高的监测方式，能够确认肿瘤的分化程度与侵袭性，提高诊断效率和降低时间成本，同时也把辐射暴露保持在合理可实现的低水平[12]。
PET-MRI在GEP-NETs的核医学诊治中的运用少于PET-CT。总体而言，PET-MR的成像质量和PET-CT相当，但具有更好的软组织显像效果，故PET-CT中无法诊断的软组织病变可以在PET-MRI中被发现，PET-MRI特别适用于慢性肾功能不全或传统静脉注射对比剂过敏的患者。此外，弥散加权成像还有助于区分肝脏恶性和良性病变。PET-MRI在检测肝脏转移方面优于PET-CT，对临床分期价值较高[13]。但PET-MRI识别肺部、腹膜、骨转移病灶的敏感性和特异性尚不明确，PET-CT在这些诊断中具有优势。
总体而言，核素成像相较于传统影像学，具有更高的诊断价值，能检出更多的微小或转移病灶，不仅利于肿瘤的精准分级，同时可以提供预后及疗效相关信息。
2.2、 核医学的诊断进展
基于68Ga和177Lu核素成像价值已经得到临床认可，相较于传统影像学，在诊断受体阳性的胃肠道神经内分泌肿瘤上具有更高的灵敏度和特异性，且可以明确原发病灶、评估治疗效果。近些年，一些具有更长半衰期以及更好成像效果的放射性核素被逐步纳入临床研究，具有极大的发展空间。64Cu相较于传统的放射性核素，具有更长的半衰期和更出色的图像分辨率，诊断受体阳性的胃肠道神经内分泌肿瘤敏感性更高。且64Cu的半衰期长、安全性良好，可以集中生产，具有更好的物流效益[14]，同时64Cu可以预测无进展生存期，在指导临床治疗方面价值更高。除64Cu外，对SSTR2受体亲和力最高的55Co-DOTATOC可以识别更多隐匿病灶，18F-OC对肝转移的监测灵敏度更高，这些核素发展进一步提高了胃肠道神经内分泌肿瘤诊断灵敏度，提高核素显像的临床价值[14]。除了核素的进展外，受体拮抗剂也是胃肠道神经内分泌肿瘤核医学诊断的发展热点。LM3、JR10和JR11是二代的SSTR受体拮抗剂，运用前景广阔，具有更好的敏感性和图像对比度，更高的肿瘤摄取和停留时间、更好的肝转移检测能力[15]。
3 、胃肠道神经内分泌肿瘤的核医学治疗
手术是治愈胃肠道神经内分泌肿瘤的唯一方式，对于无法手术的晚期患者，全身联合化疗是一线治疗方案。靶向治疗是诊治胃肠道神经内分泌肿瘤的新方向，靶向疗法可分为非放射性标记的生长抑素类似物(somatostatin analog,SSA)和肽受体放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy,PRRT)。迄今为止，SSA在临床中使用已超过20年，SSA可以有效缓解激素分泌过度的临床症状和抑制神经内分泌肿瘤的生长，但在实现肿瘤生物学及影像学缓解方面效果十分有限。PPRT是标记放射性核素的SSA，是一种分子靶向疗法。PRRT通过放射性核素引起肿瘤细胞DNA链断裂，具有明确的抗肿瘤效果，可延长SSA治疗效果不佳患者的整体生存时间(overall survival,OS)和无进展生存期(progression free survival,PFS)，临床效果优于SSA[16]。
3.1、 核医学的临床运用
生长抑素类似物治疗主要适用于存在类癌综合征且肿瘤不可切除的患者的初始治疗，而PRRT疗法适用于SSTR阳性、G1/2级晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤患者，治疗时机可以是在SSA或依维莫司治疗进展后，即PRRT疗法适用于晚期、多线治疗失败后的SSTR阳性患者[17]。证据等级最高的一项多中心全球性Ⅲ期NETTER-1试验研究[18]结果表明，在分化良好、存在转移的中肠神经内分泌肿瘤中，PRRT导致进展或死亡的风险比对照组(长效奥曲肽类似物)风险低79%，并且在观察终点(35个月)时，PRRT组未达到中位PFS，对照组中位PFS为8.4个月，提示177Lu-DOTA-TATE在转移性、进展期中肠神经内分泌肿瘤的临床获益优于长效生长抑素类似物。基于该项研究，美国FDA批准177Lu-DOTA-TATE用于胃肠胰神经内分泌肿瘤的治疗，推荐剂量为每8周1次的7.4GBq，共4个周期。
目前，PRRT已经发展至第三代。一代的111ln血液系统毒性强、抗肿瘤效果较弱，现在已很少应用。二代的90Y-DOTA-TOC和三代的177Lu-DOTA-TATE是目前最常用的PPRT治疗物。大量回顾性研究证实，177Lu-DOTA-TATE的临床疗效优于90Y-DOTA-TOC,90Y-DOTA-TOC治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤中位PFS时间为14.3～16.7个月，中位OS为26.9～36.7个月，而177Lu-DOTA-TATE的中位PFS(26～34个月)和OS(44～55个月)相对更长，且G3/4级不良反应发生率更低，是目前首选的PRRT治疗方式[17]。
PRRT具有肾毒性和血液系统毒性。血液系统毒性主要和骨髓对放射性物质的吸收相关，其中亚急性血液系统毒性发生率约3%，通常在治疗后5～6周达到最低值，多数患者在治疗完成后可迅速恢复。慢性的血液学毒性是制约PPRT使用的主要因素，诸如骨髓增生异常综合征、急白血病等严重血液系统毒性事件的发生率约为2.5%。烷基化化疗、高龄、骨转移是血液系统并发症发生的相关危险因素。肾脏毒性是PPRT疗法另一个严重副作用，177Lu标记的肽类主要从肾小球滤过，在近端小管浓缩和重吸收，造成小管内皮细胞明显的辐射损伤。正电荷氨基酸作为重吸收的竞争抑制剂，治疗前输注可减少放射性物质的重吸收，但仍有2%的患者发生3级或4级远期肾毒性。基线肾功能受损以及肾积水患者发生严重终末期肾损害的概率更高。因此，目前ENETS指南认为对于内生肌酐清除率<40 m L/min、肾功能异常以及骨髓造血功能异常患者禁用PRRT[17]。
3.2、 PRRT的治疗进展
虽然国内外共识[8,9,17]普遍推荐PRRT适用于多线治疗失败后的治疗，但最新研究[19]表明，PRRT作为一线疗法治疗进展期胃肠道神经内分泌肿瘤同样存在显着临床获益，中位PFS可达到48个月。而指南推荐的SSA治疗进展期胃肠道神经内分泌肿瘤的中位PFS仅为14.3个月，且PRRT疗法3/4级不良反应发生率(20%)低于SSA疗法，提示PRRT可作为进展期胃肠道NET的一线治疗[20]。高级别胃肠道神经内分泌肿瘤表面SSTR受体表达水平通常较低，因此既往认为PRRT在G3级NET的治疗获益有限。但最新研究表明，PRRT可以是某些G3级NET患者的一线治疗选择，在该研究中，PRRT在KI-67指数≤55%的G3级肿瘤的获益明显高于KI-67指数>55%，具有显着延长中位PFS(11个月vs4个月)和OS(22个月vs 14个月)的作用[19]，而基于铂类的化疗治疗神经内分泌肿瘤的临床缓解率仅为15%[21]，中位PFS仅为4个月，中位OS为14个月，临床获益低于PRRT，提示PRRT可作为部分G3级、特别是KI-67指数≤55%胃肠道神经内分泌肿瘤的一线治疗选择。
PRRT药物突破目前主要集中在2个方面:新的放射性同位素和新的靶向剂。传统的放射性同位素177Lu和90Y主要通过β射线产生抗肿瘤效果。β射线主要优点是作用直径长，但粒子能量较低。225Ac、213Bi和212Pb能够放射出α射线，α射线具有更高的粒子能量，因其自身作用距离较短，故常在细胞核内聚集且具有更高的粒子能量[22]。体外实验[23]表明，与β射线相比，a射线引起肿瘤沉积的放射性剂量明显较高，如212Pb比177Lu高60～140倍，225Ac的剂量高190～620倍。最新的前瞻性研究[23]揭示，相较于基于177Lu的PRRT,225Ac-DOTA-TAT在胃肠胰神经内分泌肿瘤中具有更高的客观缓解率，并且在初始治疗8个月的中位随访时间内没有发生任何死亡或进展等事件，G3/4级毒性极小，提示基于α射线的PRRT疗法的临床效果确切，存在潜在治疗优势，且安全性良好。另一个PPRT药物突破点在于新的靶向剂。SSTR 2受体主要分布于G1/2级胃肠道神经内分泌肿瘤肿瘤细胞表面，但在KI-67指数>55%的高级别肿瘤中，SSTR 2受体表达较少，而CXCR4受体表达丰富[24]。Pentixafor是一种CXCR4拮抗剂，可与DOTA螯合剂复合。68Ga-Pentixifor和177Lu-Pentixifor不仅具有较好的灵敏度和显像能力，且基于Pentixifor的PRRT对高级别胃肠道神经内分泌肿瘤的治疗效果优于传统PRRT。除了TOC和TATE等针对G-蛋白偶联受体的多肽激动剂外，如JR-11其他配体目前处于临床前实验阶段，其对胃肠道神经内分泌肿瘤良好的结合力已经得到证实[25]。
PRRT的联合疗法也在临床中进行:序贯90Y-DOTA-TOC和177Lu-DOTA-TATE疗法可提高胃肠道神经内分泌肿瘤的缓解率，比单独运用90Y-DOTA-TOC的生存时间延长1.9年，且两种方案的毒性发生率无差异[26]。117LU-DOTA-TATE联合166Ho进行放射栓塞的治疗方法在伴有巨大肝转移的神经内分泌肿瘤存在更高的临床应答率，并能显着改善肝功能[27]。雌激素、化疗药物(吉西他滨、5-氟尿嘧啶等)、表观遗传药物、外照射、辐射增敏剂等在动物、细胞学以及前期临床实验中已被证实能够上调SSTR2的表达，增加177Lu-octreotate的摄取，提高PRRT治疗效果[26]。对于存在复发风险的胰腺神经内分泌肿瘤，术前采用新辅助PRRT可以缩小肿瘤的体积、延长治愈性切除术后患者的无进展生存期[28]。通过PRRT螯合化疗药物来提高PRRT的治疗效果的方法近几年也在快速发展。相较于传统的单药PRRT疗法，这些联合治疗提高了PRRT的临床疗效，且安全性良好。PRRT的药物突破和联合疗法的选择，提高了PRRT的临床效果和治疗范围，不仅为PRRT的发展提供方向，同时也提高了PRRT在临床中的治疗地位。
4 、小结
通过放射性核素标记的生长抑素受体(SSR)类似物对胃肠道神经内分泌肿瘤进行核医学成像，具有优越的成像灵敏度和特异性，并且具有预后判断价值，是目前胃肠道神经内分泌肿瘤诊断、定位和分期的金标准。PRRT疗法在作为治疗晚期胃肠道神经内分泌肿瘤的临床价值已经得到共识，同时其作为一线疗法同样具有巨大发展潜能。联合疗法和新型药物突破拓宽了PRRT的适应证，使更多患者获得临床获益。核素及其配体的研究进展提高了核医学在胃肠道神经内分泌肿瘤的诊治价值，但仍有一些问题未解决，如随访评估的最佳时间点、PRRT治疗的最优化给药方案、预防治疗后期严重并发症等，需要后期的研究来完善。
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回顾总结近几年国内外关于胃肠道间质瘤（GISTs）在诊断治疗方面研究进展。GISTs的确诊需要依靠病理诊断及免疫组织化学，手术是GISTs主要的治疗方法，甲磺酸伊马替尼给GISTs的治疗带来了突破性的进展。
【关键词】 胃肠道间质瘤 诊断 治疗
近年随着组织病理学、免疫组织化学、电镜、分子生物学技术的发展和应用，人们证实了过去临床和病理诊断的胃肠道平滑肌肿瘤及神经鞘瘤并不都是平滑肌肿瘤，而大多数都属于一种非定向分化的间质肿瘤，称之为胃肠道间质瘤（GISTs）[1]。GISTs目前被定义为是在胃肠道、网膜以及肠系膜上的大多数过度表达CD117和CD34的梭形、上皮样或混合性间叶源性肿瘤[2]。
1 临床特征
GISTs的发病率不高，约为1/10万~2/10万[3]。但是GISTs却是最常见的胃肠道间叶源性肿瘤。 GISTs多见于中年及老年人，40岁以前少见，发病的中位年龄为50岁~65岁。据统计约60%~70%发生在胃，20%~30%发生在小肠，不足10%发生在食管、结肠及直肠，男女性无差异，GISTs偶尔也发生于网膜和肠系膜[3~5]。GISTs的症状主要与肿瘤的大小、部位、肿瘤与胃肠壁的关系及肿瘤的良恶性有关。肿瘤较小者（＜2cm）常无症状，往往在癌症普查和其他手术时无意中发现。若较大者，则可引起各种症状[4，5]。最常见的临床症状为腹部不适、腹部肿块及便血[6]。其次还有一些症状如贫血、体重下降等。
2 病理学特征
胃肠道内GISTs通常是胃肠壁肌层内的肿块，可向腔内或浆膜面生长。部分病例则完全表现为肠系膜或大网膜肿块。肿物多呈圆形或椭圆形，有的包膜完整，有的无明显包膜。切面部分灰白，实性，质韧;部分细腻，呈鱼肉状。光镜下不同的细胞形态可按一定的比例组成肿瘤实体，可分为梭形细胞型、上皮样细胞型、梭形和上皮样细胞混合型。瘤细胞排列结构多样，梭形细胞往往呈编织状、栅栏状或旋涡状排列，上皮样细胞则多以弥漫片状、巢索状排列为主。肿瘤间质常出现黏液样基质及玻璃样变性，甚至可出现钙化，部分肿瘤组织可伴有或多或少的炎症细胞浸润。在高度危险性GISTs中出血及坏死常见，部分可出现囊性变[4]。
3 免疫组化特点
大量研究表明，GISTs的免疫表型不同于典型的平滑肌肿瘤及神经鞘瘤，因此GISTs的免疫组化分析也成为区别其他间叶源性肿瘤的主要方法。大多数研究报道CD117在GISTs中的阳性表达率在80%~100%[7~9]。但平滑肌细胞、血管平滑肌细胞和神经纤维不表达CD117。大部分GISTs表达CD34，其阳性率大多在60%~80%[7，8]，但是在平滑肌肿瘤中也有10%~15%表达，因此特异性不如CD117。此外，文献报道20%~40%GISTs表达α?鄄SMA，Desmin在GISTs中几乎无表达，而在胃肠道固有黏膜及血管平滑肌中均表达Desmin，GISTs部分表达S?鄄100（5%），在雪旺细胞瘤中呈弥漫性表达[7，8]。通过对CD117、CD34、Nestin、PKC、SMA、Desmin、S?鄄100等免疫组化分析，可以有助于把GISTs与胃肠道平滑肌肿瘤、雪旺细胞瘤及其他GI或CD117（+）的其他肿瘤相鉴别。
4 肿瘤的生物学行为及肿瘤分级
临床判断GISTs的良恶性十分困难。对于这方面的文献各家报道不一，评价的标准也不一致。Lewin等[9]指出影响GISTs的生物学行为的因素包括：有无邻近器官的侵犯及远处转移，有无黏膜的侵犯，核分裂数，瘤体的大小，肿瘤细胞密集程度，细胞分裂数，有无出血坏死等。其中，肿瘤的大小和核分裂象被认为是判断GISTs生物学行为最有价值的指标。Emory等[10]提出将GISTs分为良性（无恶性指标），潜在恶性（仅具备一项恶性指标），恶性（具备一项恶性或两项以上潜在恶性指标），具体如下：恶性指标有: ①肿瘤具有浸润性；② 肿瘤出现远近脏器的转移。潜在恶性指标有: ①胃间质瘤直径>5cm ，肠间质瘤直径>4cm；②胃间质瘤核分裂象>5个/ 50HPF ，肠间质瘤核分裂象≥1个/50HPF；③肿瘤出现坏死；④肿瘤细胞有明显异型性；⑤肿瘤细胞生长活跃，排列密集。当肿瘤具备一项恶性指标或两项及以上潜在恶性指标时， 则为恶性GISTs；仅有一项潜在恶性指标时，则为交界性GISTs ，否则为良性GIST。但是有报道指出即使是良性的肿瘤，在10年或20年后也出现了恶性转化。因此有人认为应该废除良恶性标准。在2001年4月NIH举办的GISTs研讨会上大多数学者认为，至少现在来说，用良恶性标准来评价GISTs的生物学行为的确是不明智的，并提出了他们认为更合理更详细的GISTs的分级标准[2]。
5 诊 断
诊断GISTs的方法主要借助于器械检查和病理诊断。螺旋CT扫描是GISTs最有意义的检查方法之一，不仅定位快速、准确，而且密度分辨率高，可以三维重建及CAT检查，能清楚显示瘤体及其与邻近结构的关系，为手术方案的制定提供必要的影像信息[11]，尤其对向胃肠道外生长或同时向腔内外生长的GISTs 更有意义，因为此时消化道造影及内镜检查均不能或不能完整显示肿瘤。有报道MRI对肝转移灶的诊断优于CT检查，但是对于肠系膜的肿瘤，CT检查敏感性更好[12]。
对于不同部位的肿瘤，应考虑采用不同的辅助检查，如纤维内镜、超声、超声内镜、消化道钡餐、肠系膜动脉造影等均可选择。对于肠道肿瘤，内镜检查是主要的手段，可见向腔内生长的肿瘤大小及肿瘤表面是否有溃疡、出血等。超声内镜可以清晰地显示消化道壁的结构层次及壁外的结构，根据这些层次结构的改变来诊断消化道黏膜下的肿瘤具有很高的敏感性和可靠性，同时对判断肿瘤的生物学行为也有很好的参考价值。目前，在国内小肠镜得到了一定程度的应用，也显示出了其独特的诊疗价值，但是价格昂贵，还未普及。而B超对腹腔、盆腔内肿块仍有较高的诊断价值。消化道钡餐可以间接反映肿瘤的占位，特别是对于食管、胃肿瘤比较适用。此外，对于小肠及其肠系膜肿瘤的诊断，可以采用选择性肠系膜动脉造影，这不仅能显示肿块与肠系膜的关系，还可以显示肿瘤向肠腔内有少量渗血，并以此明确诊断及定位[13]。辅助检查的表现不能将GISTs与平滑肌源性肿瘤和神经源性肿瘤鉴别，但是可以明确有无肿瘤、肿瘤的部位、大小、与周围组织的关系以及有无转移等，确诊还有赖于病理学及免疫组化检查。因此，可以在术前对肿瘤进行细针穿刺活检，但由于GISTs位于胃肠道黏膜下的肌壁间、浆膜下或肠系膜、网膜内，内镜下取活检受到了限制，可以在超声、或超声内镜引导下穿刺取活检，从而提高肿瘤的活检率[14]。Kinoshita等[15]对10例上消化道黏膜下肿瘤进行内镜下超声引导下细针穿刺活检，标本经HE染色、免疫组化等分析，结果9例经免疫组化检查诊断为GISTs，1例为雪旺瘤。但是有学者认为，对于腹腔内穿刺活检的方法可能造成肿瘤的腹腔内种植转移，不主张采用，仅用于明确不能切除的肿瘤或通过明确病理诊断来改变患者的治疗方案[16]。对于病理诊断，一般通过HE染色作组织学检查及免疫组化（CD117、CD34、S?鄄100、Desmin及SMA等）就可以诊断GISTs，但也有少数较难确诊的病例，可借助电子显微镜加以鉴别[2，14]。
6 治 疗
国内外学者研究发现，GISTs的首次治疗非常重要，如果采取合理的首次治疗，疗效将会明显的提高。 但是，在伊马替尼用于GISTs治疗前，GISTs治疗方案的选择一直受到限制，主要是以手术为主。手术方式根据不同部位不同肿瘤分级等因素来定。肿瘤的完整切除是影响患者生存时间一个很重要的因素，完全切除术患者的生存时间明显高于不完全切除术患者的生存时间[6]。Dematteo等[17]对200例GISTs分析指出，86%的患者可以完整切除肿瘤，3%的局部复发患者也可以采用外科手术完整切除，一般切除肿瘤边缘外2cm~3cm即可，原发肿瘤完整切除的患者中位生存时间为66个月，而肿瘤不完全切除的患者中位生存时间只有22个月。肿瘤的完整切除取决于很多因素，比如肿瘤大小、有无远处转移或腹腔内种植、是否浸润周围组织及器官等。Shee?鄄Chan Lin等[6]报道，肿瘤的大小与可切除性有显著的相关性，＜5cm的肿瘤都可完整切除。因此对于因各种原因不能首次完全切除的肿瘤来说，术前可采用辅助治疗措施（如伊马替尼），瘤体缩小或肿瘤得到控制后再行手术切除，从而提高肿瘤的完整切除率。
研究表明，术前或术中肿瘤的破裂是不良预后的因素之一。GISTs只有一层极薄的包膜，有的甚至无包膜[4]，手术时极易破溃，因此切不可过度牵拉或挤压瘤体，以免造成肿瘤的破裂或腹腔内种植。GISTs的淋巴转移较少见，因此一般不必行广泛的淋巴结清扫或扩大根治术。术中常规做快速冰冻切片病理检查是必要的，虽然不能作为GIST确诊的依据，但可以明确组织来源，对判断GIST及其生物学行为是有帮助的。长期随访表明，虽然超过50%的GISTs可以完整切除肿瘤，腹腔内局部复发及远处转移率仍很高[17]。有报道首次完整切除肿瘤的患者，在结束长为18个月的中位随访时间后，有90%的患者出现腹腔内、局部或转移复发，大多在术后2年内出现[18]。Shee?鄄Chan Lin等[6]报道有39%的患者术后出现局部复发转移。对于GISTs的生存率报道各家意见不一，所有病例经手术切除肿瘤后5年生存率为32%~63%。Dematteo等[17]报道GISTs术后1年生存率88%，3年生存率为65%，5年生存率为54%。
GISTs对化疗敏感性不强，具体原因还不清楚。Bedikian AY等报道17例患者中仅2例对化疗有效[19]。然而，局部动脉灌注化疗或酒精注射或动脉栓塞对于不能手术切除的肝转移肿瘤来说还是可行的，因为局部化疗提高了肿瘤组织血药浓度，同时降低了全身毒副作用，栓塞可以阻断肿瘤血供[18]。Mavligit[20]研究表明局部动脉灌注化疗效果优于全身化疗，而对于广泛腹腔内种植或转移的患者还可以用腹腔内化疗。GISTs对放疗几乎不起作用，同时由于放射线对腹腔内重要器官如肝、肾、脾、肠道等易造成损害，不能达到足够的放疗剂量，因此很少考虑放疗。
近年来，甲磺酸伊马替尼（Imatinib，商品名为格列卫）给GISTs的治疗带来了突破性的进展，并为今后肿瘤治疗的方向提供了一种新的可行的发展模式——分子靶向治疗。最初伊马替尼是针对慢性粒细胞白血病的分子病因而设计的，它是酪氨酸激酶抑制剂，2001年在美国被批准用于治疗慢性粒细胞白血病。伊马替尼用于GISTs的治疗最先报道于2001年4月[18]。随后，在欧洲、美国等地对伊马替尼应用于GISTs进行了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，发现伊马替尼具有肯定的疗效，有效率在48%~71%，完全有效为3%~6%，大多为部分有效，约为45%~67%，18%~32%的患者肿瘤病情得到控制，大约9%~13%的患者肿瘤进展，大约有44%~53%的患者2年内病情无恶化。经过临床试验，认为剂量在400mg/d~800mg/d是安全的，800mg/d认为是该药的上限剂量。毒性反应很常见，主要有贫血（88%）、水肿（67%）、疲劳（60%）、恶心（44%）、中性粒细胞减少（32%）、皮疹（24%），这些毒性反应多为轻中度[18，21] 。对于经伊马替尼治疗的患者疗效的评价，可采用CT、MRI及放射性核素扫描，其中，放射性核素扫描是最佳的检查方法[21] 。
虽然大多数患者对伊马替尼有效，但也有10%~15%的患者出现耐药[21]，也有些是获得性耐药。其耐药机制目前尚未明确，其中最主要可能与C?鄄KIT基因突变类型有关，伊马替尼对外显子11突变的患者有效率为72%，明显比外显子9突变和无C?鄄KIT基因突变的患者有效率高（分别为31%、12%）。其次，伊马替尼耐药的分子机制可能还与以下因素有关：①过度表达CD117；②C?鄄KIT出现新的突变点（外显子17）；③CD117的丢失，同时又获得另一种酪氨酸激酶受体；④C?鄄KIT受体不明原因复活。
伊马替尼是目前治疗GISTs最有前景的一个药物，特别是对于那些有广泛转移或不能完全手术切除的患者来说，伊马替尼的应用给他们带来了新的希望。但是如何在临床中将伊马替尼与其他治疗方案综合运用，还是一个值得探讨的问题。例如，手术前、后使用伊马替尼有可能提高手术治疗的疗效，目前Ⅱ、Ⅲ期临床试验正在进行[21]。对于无转移的原发GISTs，可采用手术直接切除，手术后再用伊马替尼治疗；对于已经有转移的原发肿瘤或复发肿瘤，手术直接切除并无多大益处，因此，手术前可用伊马替尼治疗，待肿瘤缩小或病情得到控制，若能手术再予以手术，若肿瘤对伊马替尼耐药或进展，可考虑其他辅助治疗方案。
7 展 望
随着分子生物学技术的不断进展，人们对GISTs的认识将得到不断更新，许多问题也将得到解决，特别是在肿瘤的组织起源、分子遗传学的发病机制及治疗等方面。伊马替尼治疗GISTs所取得的成功，开创了分子靶向治疗肿瘤的可行模式，有望在今后将这一治疗模式运用到其他的肿瘤中。
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【摘要】 目的探讨人脐带间充质干细胞(HDCMCS)外周静脉移植治疗酒精性肝硬化的临床效果。方法10例肝硬化失代偿期患者，采用人脐带干细胞外周静脉移植治疗，移植术后1，2，4，8，12周，观察血清转氨酶(ALT)、总胆红素(TB)、凝血酶原时间(PT)和白蛋白(ALB)水平变化，同时观察临床症状的改善情况。结果术后2周，各项肝功能指标改善有显著性差异(P
【关键词】 干细胞; 外周静脉; 移植; 酒精性肝硬化
Abstract：ObjectiveTo investigate the clinical effect of transplantation of human umbilical cord mesenchymalstem stem cells(HUCMSCs) through peripheral veins in treatment of transplantation.
MethodsTen patients who had alcoholic cirrhosis received translation of HUCMSCs .The levels of serum alanine aminotransferase(ALT)，total bilirubin(TB)，prothrombin time(PT) and albumin(ALB) were examined before and after transplantation(1，2，4，8，12 weeks).Simultaneously the improvement of clinic syndrome was also observed after transplantation.
ResultsSignificant improvement(P
ConclusionCulture in vitro and extension transplantation of HUCMSCs via peripheral veins is a safe and effective therpy.It can significantly improve the indexes of liver function and clinical symptoms in the patients with alcoholic cirrhosis.It indicated at the same time that it has special effects in the transplantation of HUCMSCs in the patients with alcoholic cirrhosis compare with patients with hepatic cirrhosis after virus hepatitis.
Key words： Stem cell; Peripheral veinstransplantation; Alcoholic cirrhosis
酒精性肝硬化近年来发病率有逐渐上升的趋势，仅次于病毒性肝炎后肝硬化。终末期病理改变为肝组织弥漫性纤维化，假小叶和再生结节形成。据国内资料统计，戒酒后CP评分A、B级病情有逆转的可能，CP评分C级逆转的可能性仍有争议。药物治疗效果较差，病死率较高，原位肝移植市有效的方法，但存在供肝短缺，免疫排斥，高额费用及伦理道德等限制了受益者的范围，近年来国内外研究的干细胞移植治疗方法具有光明前景。本研究采用HUCMSCs外周静脉移植治疗酒精性失代偿期肝硬化的方法，以观察移植术后肝功能及临床症状改善情况。
1 资料与方法
1.1 一般情况我院自2009-11～2010-02收治10例酒精性肝硬化患者，诊断符合2000年全国传染病及肝病学分会修订的标准，肝炎病毒标志物阴性，排除药物性肝病及其它系统性疾病，其中男9例，女1例，平均年龄(40±11.8)岁，Child-Pugh分级，A级2例，B级2例，C级4例。术前均行B超及CT检查排除肝脏占位性病变。实验室检查包括血清谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TB)、凝血酶原时间(PT)和白蛋白(ALB)。本研究按2005年国务院《医院管理条例》第33条规定[1]，对患者的治疗及风险进行如实告知，术前签治疗同意书。
1.2 脐带干细胞制备[2]由深圳市北科生物科技有限公司提供的用静脉内膜酶消化法分离培养纯化的hucmscs 30 ml悬液，细胞数量不小于2×107。
1.3 移植途径及方法[3]静脉途径注干细胞：患者取俯卧位，使用输血器取肘前部较粗血管先用生理盐水建立静脉通道再注入已经复温好细胞袋接入静脉通道，并在穿刺部位覆盖10 cm×10 cm无菌纱布，滴入的时候注意控制滴速，30 ml悬液在10 min左右滴注完干细胞，再滴入生理盐水10ml冲洗管道。
1.4 术后观察术后1，4，8，12周观察ALT、TB、ALB和PT水平变化，观察术后不良反应及临床症状(乏力、纳差、腹水等)改善情况。
1.5 统计学处理采用两样本均数的t检验，显著性水准α=0.05或α=0.01。
2 结果
2.1 技术成功率及不良反应成功率100%。术中未出现不良反应(发热、过敏反应及其它不适)。
2.2 肝功能检测结果移植术后肝功能各项指标监测结果见表1。表1 脐带间充质干细胞移植术后肝功能各项指标监测结果 术后1周，其观察指标改善无显著性差异;术后2周，肝功能指标改善有显著性差异(P
2.3 临床症状改善情况见表2。表2 脐带间充质干细胞移植术后临床症状改善情况移植后1周临床症状出现不同程度好转，术后12周腹水明显减轻8例(80%)，消失2例(20%);，乏力好转占80%(8/10)。食欲改善者占70%(7/20)。
3 讨论
酒精性失代偿期肝硬化临床上缺乏特异的治疗方法，病死率较高，如何改善终末期肝病患者肝功能，修复损伤的肝组织结构，提高患者的生活质量及生存率，成为临床研究难点和热点。干细胞发现于20世纪50年代。1999年Petrres首次报道骨髓干细胞可以转化为肝细胞，为干细胞治疗急慢性肝衰奠定了基础。干细胞具有自我更新、高度增殖和多向分化潜能的细胞群体[4，5]，即这些细胞可以通过细胞分裂维持自身细胞群体的大小，同时又可以进一步分化成为各种不同的组织细胞，从而构成机体各种复杂的组织器官。成体干细胞分成两种：造血干细胞(HSCS)和间充质干细胞(MSCS)。MSCs来源于自体骨髓外周血、胎儿、脐带、脐带血。在治疗过程中选择什么样来源的干细胞，怎样有效获得存活率好的干细胞，用什么途径使干细胞移植到受损的组织器官，是临床上需要探查的问题。目前用于临床治疗多采用自体骨髓间充质细胞，但由于获取大量骨髓干细胞存在一定困难，并且骨髓间充质干细胞随年龄的增加会出现数目及分化潜能下降趋势等局限。Sarugser等[6]报道脐带间充质干细胞平均4～5 d即可传代(骨髓间充质干细胞需4～6 d，外周间充质干细胞需7 d以上)，细胞平均倍增6.18倍，因此短期培养也可获得足够的细胞数，Lu等[7]报道脐带间充质干细胞与骨髓间充质干细胞相似，但分离培养的脐带间充质干细胞可能更均一，性质更稳定。近期研究表明脐带来源的间充质干细胞取材方便，来源广泛，易于取集，不受伦理、道德及法律方面的分论与限制，相对纯净，含量丰富，较为原始，分化能力强，在体外进行分离、培养扩增迅速，免疫活性低。具有跨胚层向多组织细胞分化的潜能和自我更新的高增值能力。干细胞移植途径，有学者提出采取不同的移植途径，在肝脏定居的细胞数量是有差异的，但这种观点缺乏实验依据，而且有关比较移植途径的实验研究也较少。国内学者穆丽雅[3]等探讨小鼠骨髓干细胞，在同种异体不同途径移植向受体肝脏迁移的情况，结论表明骨髓干细胞向肝脏迁移的细胞数与迁移途径无关。Lagasse E等[8]报道，在FAH缺陷大鼠模型中证实经外周静脉移植干细胞能在肝内分化功能齐备的肝细胞，改善FAH缺陷大鼠症状，只要50个干细胞就能达到这种效果。移植干细胞的途径大多数学者采用门静脉移植及股动脉移植途径。本研究采用外周静脉移植治疗酒精性失代偿期肝硬化，同样取得了显著的疗效。
我们对10例酒精性失代偿期肝硬化患者进行了HUCMSCs外周静脉移植治疗的研究，移植后1周各项肝功能指标改善无显著性意义(P>0.05)。这可能与肝细胞移植到肝脏内时间较短不能起到增植、分化、融合作用有关[9];2周改善有显著性差异(P
干细胞移植治疗酒精性失代偿期肝硬化的报道较少，但和国内报道的干细胞移植治疗病毒性肝炎后肝硬化所得到的结论比较，其疗效更显著。干细胞具有多向分化的潜能，该分化发育特异性是其自身特性和生存环境联合作用的结果，其中生存环境起重要作用[12，13]。研究发现[14]在肝脏损害中，机体能够分泌一系列细胞因子和化学增活素，重症肝病患者血清中一些肝脏发育和再生中重要的因子如干细胞生长因子、肿瘤坏死因子、白细胞介素2、γ-干扰素、一氧化氮均明显高于正常值。研究发现酒精性肝硬化患者血清中干细胞生长因子、成纤维细胞生长因子等能够诱导人骨髓间充质干细胞表达甲胎蛋白及白蛋白，向肝细胞样细胞分化，故人脐带间充质干细胞移植治疗酒精性肝硬化比病毒性肝炎后肝硬化疗效更显著。
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