作者：王平; 郭晓宇; 高宇; 刘剑; 山秀杰; 张蕊...胰岛素抗药性内质网应激利拉鲁肽
摘要：目的 观察利拉鲁肽对高脂喂养大鼠胰腺GRP78、转录活化因子4（ATF4）、CCAAT区/增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP）、TRB3蛋白和mRNA表达情况,探讨利拉鲁肽对高脂喂养大鼠胰腺ATF4/CHOP通路的影响。方法 将雄性Wistar大鼠44只分为对照组、高脂组、干预组1、干预组2,每组11只,对照组给予普通饮食,其余3组给予高脂饮食喂养8周后,干预组1给予利拉鲁肽100μg·kg-1·d-1皮下注射;干预组2给予利拉鲁肽200μg·kg-1·d-1皮下注射。药物干预2周后处死,每组取5只大鼠行清醒状态下高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验计算葡萄糖输注率（GIR）,测定其余大鼠空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FINS）、血清游离脂肪酸（FFA）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）,计算胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）,Western blot和Realtime-PCR技术检测胰腺GRP78、ATF4、CHOP和TRB3蛋白及mRNA的表达。结果 与对照组相比,高脂组FBG、FFA、TC、FINS、TG、LDL-C水平显著升高,HDL-C、GIR和HOMA-β明显下降（P〈0.05或P〈0.01）,与高脂组相比,干预组2HDL-C、GIR和HOMA-β升高（P〈0.05或P〈0.01）,其余指标明显下降;与干预组1相比,干预组2的血FGB、FFA、TC下降,GIR和HOMA-β升高（P〈0.05）。与对照组相比,高脂组GRP78、ATF4、CHOP和TRB3蛋白及mRNA的表达明显升高;与高脂组相比,干预组1与干预组2随利拉鲁肽浓度升高,GRP78、ATF4、CHOP和TRB3蛋白及mRNA表达逐渐下降。结论 利拉鲁肽可呈浓度依赖性改善高脂喂养大鼠胰岛素抵抗及保护胰岛β细胞,其作用机制可能涉及胰腺内质网ATF4/CHOP通路。
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