作者：陈宝安; 王飞; 程坚; 丁家华; 高冲; 孙耘...白血病多药耐药低氧诱导因子抑制剂
摘要：目的 探讨低氧诱导因子抑制剂3-（5＇-Hydroxymethyl-2＇-furyl）-1-benzylindazoh（YC-1）对人白血病耐阿霉素细胞K562/A02的耐药逆转作用,并探讨逆转机制.方法 采用MTT法检测不同浓度YC-1和阿霉素（ADM）单独或联合使用48 h对K562/A02细胞和K562细胞增值抑制效应及耐药逆转效应;用流式细胞术检测0、5、10和20 μmol/L YC-1单独或联合1 mg/L阿霉素作用K562/A02细胞48 h后细胞凋亡率及联合应用后细胞内阿霉素浓度;半定量RT-PCR检测各组细胞低氧诱导因子-1α（HIF-1α）、mdr1基因mRNA表达变化;Western blot方法检测各组细胞HIF-1α、P-糖蛋白（P-gp）表达变化.结果 K562与K562/A02细胞对阿霉素的IC50值分别为（1.56±0.07）mg/L和（42.98±3.15）mg/L,耐药倍数为27.55倍.予5、10和20μmol/L YC-1作用后,K562/A02细胞对阿霉素的耐药倍数分别为24.63、16.38和10.71倍;0、5、10和20μmol/L YC-1单独或联合1 mg/L阿霉素处理K562/A02细胞48 h后,凋亡率分别为（1.9±0.9）%、（4.9±0.9）%、（5.8±1.1）%和（9.3±1.4）%与（2.3±0.7）%、（8.2±1.2）%、（19.0±1.7）%和（34.5 ±2.4）%.0、5、10和20 μmol/L YC1联合1 mg/L阿霉素处理K562/A02细胞48 h后细胞内阿霉素荧光强度分别为232±33、1300±219、1961±240和3342±269;随着YC-1浓度增加,HIF-1α mRNA表达没有明显差异,mdr1 mRNA逐渐下调,HIF-1±和P-gp表达均下调.结论 YC-1可以通过抑制HIF-1α蛋白表达,下调mdr1 mRNA水平和P-gp水平,增加细胞内阿霉素药物浓度,部分逆转K562/A02细胞耐药.
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