作者：黄梁浒; 张瑞华; 吴瑾; 陈建; 谭建明; 郑...肿瘤坏死因子受体1内质网应激急性肾损伤
摘要：目的本研究拟从衣霉素诱导的内质网应激反应着手,观察肿瘤坏死因子α（TNFα）及TNF受体1、受体2（TNFR1、TNFR2）在急性肾组织损伤过程中的作用。方法采用衣霉素腹腔注射TNFα、TNFR1、TNFR2基因敲除小鼠及TNFR1R2联合基因敲除小鼠,造成其肾组织急性内质网应激反应和急性肾损伤,对各种小鼠肾组织分别进行病理染色、mRNA和蛋白水平表达检测、凋亡细胞染色、免疫组化染色和油红O染色等。在体外应用免疫印迹方法,检测TNFR1基因敲除小鼠肾近曲小管细胞的真核翻译起始因子2α（eIF2α）的磷酸化蛋白表达水平,并检测磷酸化酶抑制剂（salubrinal）作用后eIF2α的磷酸化水平。结果与C57小鼠相比,TNFα基因敲除小鼠对衣霉素引起的肾损伤更严重,且其病变主要位于肾近曲小管,表现为广泛的空泡变性、脂质聚积和细胞凋亡。提前24h用TNFα腹腔注射TNFα基因敲除小鼠,能逆转衣霉素引起的肾损伤。用衣霉素作用于TNFR1、TNFR2基因敲除小鼠,发现只有TNFR1基因敲除小鼠出现严重的肾损伤,而TNFR2基因敲除小鼠未出现类似的反应,提示TNFα主要通过TNFR1通路发挥作用。衣霉素诱导的急性内质网应激反应,未引起TNFα和TNFR1基因敲除小鼠肾组织中eIF2α的活化（磷酸化）。在体外,衣霉素也未引起TNFR1基因敲除小鼠肾近曲小管细胞的eIF2α磷酸化,反而造成小管细胞凋亡增加;eIF2α磷酸化酶抑制剂作用于TNFR1基因敲除小鼠肾小管细胞后,能明显提高eIF2α的磷酸化,降低小管细胞凋亡率。结论阻断TNFα/TNFR1信号通路能导致肾组织eIF2α失调,提高了对急性内质网应激损伤的敏感性。
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