作者：杨传伟; 刘杰; 刘文涛; 李新志; 吴世德他达拉非5型磷酸二酯酶抑制剂工艺改进
摘要：本研究对他达拉非的合成工艺进行改进,并实现公斤级放大。以价廉的D-色氨酸为原料,经甲酯化得D-色氨酸甲酯盐酸盐。与胡椒醛在乙腈/异丙醇中经Pictet-Spengler缩合得(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐,反应时间由文献的16~18 h缩短至10 h;后处理时直接趁热过滤,再用乙腈洗涤即得产品,简化操作的同时,收率由文献的93%提高至98.5%。然后与氯乙酰氯在二氯甲烷中反应得(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯,保证收率的同时,实现溶剂的回收再利用。最后与甲胺在乙醇中环合,后处理时直接过滤精制即得终产品,避免了浓盐酸中和过程。改进后的工艺反应条件温和、操作简便,产品纯度99.9%,总收率79%,适宜工业化生产。
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