作者：郭宇松; 李文雅; 何朝星; 赵兴茹; 郭炜盐酸双苯氟嗪大鼠肝微粒体cyp450酶探针药物
摘要：目的 通过体内、外实验,观察盐酸双苯氟嗪对大鼠CYP450酶活性的影响。方法 在正常大鼠肝微粒体温孵反应系统中加入不同浓度盐酸双苯氟嗪（0~200μmol·L^-1）和探针药物共同温孵,LC-MS/MS测定各组探针药物代谢产物比值,观察盐酸双苯氟嗪对CYP450酶活性的影响。雄性SD大鼠随机分为空白组、盐酸双苯氟嗪低、中、高剂量组和苯巴比妥组,分别灌胃给予盐酸双苯氟嗪30、60、90 mg·kg^-1或苯巴比妥120 mg·kg^-1,连续给药14 d。第15天灌胃给予Cocktail探针药物,于灌胃后不同时间眼内眦取血,LC-MS/MS测定血浆中探针药物浓度,绘制药-时曲线,计算药动学参数。取血结束后,制备肝微粒体。在肝微粒体温孵反应系统中加入探针药物,LC-MS/MS测定探针药物及其代谢物的浓度,计算探针药物的代谢率。通过比较实验组和空白对照组的相对肝脏重量、蛋白浓度、CYP450酶含量、药-时曲线、药动学参数和探针药物的代谢率,确定盐酸双苯氟嗪对CYP450酶活性的影响。结果 在正常大鼠肝微粒体温孵液中,盐酸双苯氟嗪对CYP2C6、CYP2D1和CYP2C11有抑制作用,其IC50值分别是8.85、20.93和69.45μg·m L^-1。大鼠被不同剂量盐酸双苯氟嗪诱导14 d后,大鼠相对肝脏重量、蛋白浓度和CYP450酶含量没有影响;而苯巴比妥则使大鼠相对肝脏重量、蛋白浓度和CYP450酶含量显著增加。药动学参数和探针药物实验结果均显示,盐酸双苯氟嗪低剂量仅对CYP2C11有诱导作用;中剂量抑制CYP2D1,诱导CYP2C11和CYP3A;高剂量抑制CYP2C6和CYP2D1,诱导CYP2C11和CYP3A。苯巴比妥对CYP1A2、CYP2C11、CYP2D1、CYP3A均有诱导作用。结论 正常大鼠肝微粒体温孵及整体动物实验均表明,盐酸双苯氟嗪可显著抑制CYP2C6和CYP2D1,但对CYP2C11则表现为体外抑制而体内诱导。
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