作者：曾景; 薛粱凤; 钱浩; 陈晓文; 李建其; 周...sipi6398抗精神分裂症合成甲磺酸杂质
摘要：目的合成抗精神分裂症候选新药SIPI6398,并建立超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)法测定其关键杂质甲磺酸的含量。方法以4-乙酰氨基环己酮为原料,经Wittig-Horner反应、氢化还原、水解重结晶、酯化、还原、与甲磺酰氯反应制得活性酯,该酯再与1-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪反应,通过在盐酸中回流水解,最后经酰化反应制备SIPI6398;采用ESI负离子源模式,经多重反应监测(MRM)对SIPI6398的主要杂质甲磺酸进行定量分析,检测离子对为m/z 94.7→m/z 79.7。使用Waters Acquity UPLC BEH C18色谱柱(2.1 mm×50 mm,1.8μm),以乙腈-5 mmol·L^-1醋酸铵水溶液为流动相(梯度洗脱),流速为0.4 mL·min^-1,柱温为30℃,样品室温度为5℃,进样量为5μL。结果与结论经9步反应制得SIPI6398公斤级合格样品。方法学验证结果表明,甲磺酸在0.1~100μg·mL^-1的范围内线性关系良好(r=0.999),进样精密度的RSD为0.20%;方法回收率为91.33%~105.33%,重复性RSD为0.65%。首次采用UPLC-MS/MS方法对SIPI6398中甲磺酸进行了测定,该方法用时短、灵敏度高、选择性强、重复性好。
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