作者：戴利亚; 许锴; 赵秘胜; 苏看看; 李君; 王...遗传性基因突变生物信息学
摘要：目的对1个姨表近亲婚配的遗传性凝血因子Ⅻ(FⅫ)缺陷症家系进行实验室表型和F12基因突变分析,探讨其分子发病机制。方法检测先证者及其家系成员(共3代6人)血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血因子Ⅷ活性(FⅧ:C)、凝血因子Ⅸ活性(FⅨ:C)、凝血因子Ⅺ活性(FⅪ:C)、FⅫ活性(FⅫ:C)和FⅫ抗原(FⅪ:Ag)等指标,明确临床表型诊断。采用DNA直接测序法分析先证者F12基因所有外显子、侧翼、启动子区及家系成员相应的突变位点区域,并用反向测序证实所发现的突变。用ClustalX-2.1-win软件分析突变氨基酸的保守性;突变对蛋白质功能的影响则应用四个生物信息学评分软件(PolyPhen-2,PROVEAN,SIFT和MutationTaster)进行分析。结果先证者APTT(102.8s)、FⅫ:C(2%)和FⅪ:Ag(2%)明显异常;家系其他成员APTT正常,其姐姐、大女儿、二女儿和外孙的FⅫ:C和FⅫ:Ag均减低为正常对照的一半左右,表现为交叉反应物质(CRM)阴性型。基因测序发现先证者F12基因第13号外显子存在c.1556T>G纯合突变,导致p.Leu519Arg;其姐姐、大女儿、二女儿和外孙均存在c.1556T>G杂合突变。保守性分析结果显示Leu519在同源物种间呈高度保守;四个生物信息学软件对该突变预测的评分结果均显示为有害突变。结论F12基因13号外显子区p.Leu519Arg突变是导致该家系遗传性FⅫ缺陷症发病的原因;推测先证者纯合p.Leu519Arg突变基因分别遗传自近亲结婚的父母。
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