作者：郭凯文钙蛋白酶阿尔茨海默病pp2a
摘要：阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病之一,其与表型水平的认知和记忆功能障碍相关。从神经病理学的角度来看,这种疾病的特征是细胞外老年斑和细胞内神经纤维缠结(NFT)的积累以及氧化应激,局部神经元功能障碍和树突过程的退化。除了上述特征之外,近几十年的研究表明,钙蛋白酶(calpain)在细胞中广泛地被激活,胰岛素信号传导的紊乱也是AD病理学中tau蛋白过度磷酸化不可分割的一部分。钙蛋白酶是保守的特异性依靠Ca2+激活的中性半胱氨酸蛋白酶,在体内有广泛的表达。自40多年前发现以来,钙蛋白酶家族的成员已经与多种病理状况相关联,其中包括神经退行性疾病。研究发现,在AD患者脑脊液中钙蛋白酶的表达和活性升高,并发现钙蛋白酶的活化是通过可溶性Aβ蛋白激活N-甲基-D-天冬氨酸受体介导的途径实现的。另有研究表明,钙蛋白酶内源抑制剂calpastatin能抑制神经细胞的凋亡,对神经细胞起到一定的保护作用。越来越多的证据表明,信号分子磷酸化状态的平衡是细胞信号调节的关键点。因此,激酶-磷酸酶磷的平衡是非常重要的。PP2A是丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶的成员,有研究表明其在神经退行性疾病中表达异常。PP2A作为脑中最重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶,其表达的失调可能加速AD的发展。并且有研究已经证明在AD患者的脑中PP2A活性降低,在基因和蛋白质水平上PP2A的各种亚基(如PP2AC)表达均减少。神经元中tau蛋白有多个丝氨酸和苏氨酸的磷酸化位点,它的过度磷酸化会影响微管的结合和解离,形成神经内神经纤维缠结,从而中断微管网络。Tau蛋白过度磷酸化是AD的主要标志之一,已经有研究表明,AD患者脑中tau蛋白磷酸化比正常受试者高3到4倍。由于蛋白质的磷酸化水平取决于激酶/磷酸酶的活性,因此tau磷酸酶和激酶活性的不平衡可能在AD中
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