作者：李佳男; 赵欣慰; 郭斌; 吴敬敬羧酸酯酶2紫草素氟他胺减毒增效
摘要：目的考察紫草素体外对氟他胺(Flu)经细胞色素P4501A2(CYP1A2)酶的羟化反应及羧酸酯酶2(CES2)介导的水解反应的抑制作用,并对其体内抑制强度进行定量预测。方法在确定Flu水解反应动力学的前提下,分别以Flu和7-乙氧基试卤灵为CES2和CYP1A2的底物,采用人肝微粒体(HLM)的体外孵育体系,通过高效液相色谱仪及荧光酶标仪测定产物的生成量,计算残余活性、半数抑制浓度(IC50)及抑制动力学常数(Ki),同时对抑制类型进行分析,并进一步进行体内抑制强度的定量预测。结果紫草素对CES2活性具有较强抑制作用,IC50和Ki值分别为7.01μmol·L^-1和7.88μmol·L^-1,抑制类型为非竞争型抑制;而对CYP1A2无显著抑制作用(IC50>100μmol·L^-1)。体内抑制效应的预测结果表明,紫草素与Flu联用时,可能引起Flu在体内暴露水平的增加,增幅可达6%~43%。结论紫草素对Flu产生潜在肝毒性产物的水解代谢通路存在较强抑制作用,而对生成药效活性产物的羟化代谢通路影响较小。
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