作者：凌静; 蒋艳; 邹素兰; 胡楠万古霉素群体药动学胱抑素c非线性混合效应模型法药动学参数
摘要：目的：建立万古霉素群体药动学（PPK）模型，并评价胱抑素C（Cys C）对万古霉素药动学参数的影响。方法：回顾性收集225例使用万古霉素治疗患者的333次治疗药物监测（TDM）数据，以其性别（Sex）、年龄（Age）、体质量（mT）、血肌酐（Scr）、Cys C等为协变量，采用非线性混合效应模型法建立万古霉素PPK模型，并采用自举法（Bootstrap）和正态化预测分布误差法（NPDE）进行模型的内部验证。另收集27例患者的40次TDM数据进行模型的外部验证，以平均预测误差（MPE）和均方根误差（RMSE）考察模型预测的准确度与精密度。以最终模型预测典型患者（年龄65岁，体质量64 kg，Scr水平为66μmol/L，给药方案为1 000 mg，q12 h）在不同Cys C水平时的稳态血药谷浓度和表观清除率（CL/F），评估Cys C的变化对万古霉素药动学参数的影响。结果：患者的年龄、体质量以及Scr、Cys C水平均可显著影响万古霉素的CL/F。最终模型为CL/F（L/h）＝3.68×（Scr/66)^-0.431×（mr/64)^1.1×（Age/65)^-0368×（CysC/1.04)^-0.693,表观分布容积（V/F）为82.5 L。Bootstrap法验证的稳健率为100％；除V/F个体间变异外，其余药动学参数的相对偏差均小于5％，且最终模型参数估算值均落在Bootstrap法参数估算值的95％置信区间内；NPDE检验显示其方差齐性且符合正态分布（P＞0.05）。外部验证得最简模型的MPE为－1.52μg/mL、RMSE为6.87μg/mL，最终模型的MPE为－0.32μg/mL、RMSE为4.27μg/mL，后者预测的准确度与精密度均显著提高。当典型患者的Cys C为0.3～4.0 mg/L时，最终模型预测的稳态血药谷浓度为5.25～29.97μg/mL，CL/F为1.45～8.71 L/h。结论：患者的年龄、体质量以及Scr、Cys C水平均可显著影响万古霉素的药动学参数，且Cys C水平的变化可造成患者体内万古霉素血药浓度的改变。本研究建立的PPK模型具有一定的代表性，可�
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