作者：; 叶琦; 张华年; 徐华; 李思婵; 许琼; 陈...甲氨蝶呤急性淋巴细胞白血病骨髓抑制群体药动学群体药效学
摘要：目的:建立群体药动学（PPK）-药效学（PD）模型评估大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）化疗后的骨髓抑制效应,促进个体化用药。方法:收集144例急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿行HDMTX化疗的临床资料。以MTX血清药物浓度作为药动学指标,化疗5 d后的白细胞计数减少率作为药效学指标,采用非线性混合效应建模法进行数据分析。药动学模型选用二房室开放式模型,药效学模型选用带效应室的SigmoidEmax模型。用拟合优度（goodness-of-fit）、自举法（Bootstrap）和正态化预测分布误差（NPDE）对最终模型的预测性能进行验证。结果:PPK-PD最终模型参数的群体典型值分别为:V1（中央室分布容积）=15.46 L,V2（周边室分布容积）=1.95 L,CL（表观清除率）=4.76 L·h-1,CL2（周边室清除率）=0.11 L·h-1,ke0（效应室消除速率常数）=0.003 6 h-1,EC50（达最大效应一半时效应室浓度）=0.87 mg·L-1,γ（陡度因子）=1.91,Emax（最大效应参数）=79.87%。化疗期间的总碱化量（碳酸氢钠）对MTX的表观清除率有显著影响。拟合优度、自举验证和NPDE结果表明,最终模型稳定,预测结果可靠。结论:本研究成功建立了用于评估HDMTX化疗后骨髓抑制程度的PPK-PD模型,可为临床优化给药方案提供帮助。
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