作者：杨晴晴; 李川; 郑学敏; 张海枝; 徐为人; ...右美沙芬去甲右美沙芬cyp2d6重组酶抑制剂半数抑制浓度液相色谱质谱联用
摘要：目的:基于CYP2D6代谢右美沙芬成为去甲右美沙芬的反应,以去甲右美沙芬浓度为测定指标,考察CYP2D6突变对抑制剂响应作用的变化,为个体化用药提供参考。方法:选择亚洲人群中代表性的4种表型分别为CYP2D6*1、CYP2D6*2、CYP2D6*10和CYP2D6*39,以及6种CYP2D6抑制剂,包括奎尼丁、普罗帕酮、阿米替林、利培酮、氟伏沙明和美托洛尔。通过优化底物浓度、孵育时间和孵育酶量等反应参数,确定了孵育反应体系。利用LC-MS/MS方法测定上述孵育体系中去甲右美沙芬的浓度,计算得到了6种药物对4种CYP2D6酶的IC50值。结果:建立并验证了去甲右美沙芬浓度的测定方法。得到了酶抑制结果:奎尼丁和普罗帕酮对野生酶(CYP2D6*1)具有最强的抑制作用,IC50值分别为0.030μmol·L^-1和0.33μmol·L^-1;阿米替林、利培酮和氟伏沙明表现为中等抑制,IC50值在6.0~8.0μmol·L^-1范围内;美托洛尔是最弱的抑制剂,IC50值大于39.0μmol·L^-1。同种药物对CYP2D6*1、CYP2D6*2和CYP2D6*39的抑制作用没有显著区别。每种药物对CYP2D6*10的IC50值是野生酶IC50值的2.5~6.7倍。结论:CYP2D6*10突变体减弱了药物对其代谢右美沙芬的抑制能力,对于临床用药具有指导意义。
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