作者：屈红林; 谢军; 陈嘉勤; 刘瑞莲; 汤长发; ...抑郁症慢性不可预见性应激有氧运动海马
摘要：目的:探讨有氧运动激活慢性不可预见性应激(CUMS)抑郁小鼠海马TLR4/miR-223/NLRP3信号通路改善海马功能的作用。方法:8周龄雄性C57BL/6小鼠60只,随机数字法分为空白对照组(CG)、抑郁模型组(MG)、模型运动组(ME)、TLR4抑制剂组(TG)和TLR4抑制剂+运动组(TE),每组12只。除空白对照组外的其他小鼠均进行为期28天的慢性应激性抑郁造模。造模后进行神经行为学评定,造模成功的ME、TE组小鼠适应性运动1周后进行为期8周的中等强度跑台运动,抑制剂组进行为期4周的TAK-242腹腔注射。训练8周后当日评定各组小鼠的神经行为学改变,次日取样,ELISA法测定血清IL-1β和IL-10含量,尼氏染色检测海马尼氏体形态,海马组织进行mRNA和miRNA的高通量测序及关联分析,免疫组化法测定TLR4、IL-1β、IL-10和NF-κB蛋白阳性表达区域面积,RT-PCR检测海马NLRP3、TLR4、IL-1β、IL-10、NF-κB和miR-223的表达,Western Blot检测海马TLR4、IL-10和IL-1β蛋白定性表达。结果:CUMS抑郁小鼠神经行为学功能显著下降,血液IL-1β含量明显增多,海马尼氏体核固缩严重。8周的有氧运动能够有效改善CUMS抑郁小鼠海马功能,降低血清IL-1β含量,显著减少海马组织尼氏体核固缩,降低小鼠的绝望行为,增加求生欲望。miRNA与mRNA高通量测序及关联分析结果显示,miR-223与NLRP3存在靶向调控作用,且受运动干预的影响。ME组小鼠NLRP3、TLR4、IL-1β、NF-κB等炎症相关因子的表达下调,抗炎因子IL-10表达增强,miR-223表达增强。抑郁小鼠TLR4被抑制后,下游转录子NF-κB表达降低,miR-223表达增强,NLRP3蛋白表达降低,炎性作用下降。TE组小鼠也观察到一致的抗炎症效果。结论:有氧运动可显著降低CUMS抑郁小鼠海马TLR4表达,激活TLR4/miR-223/NLRP3通路轴,改善抑郁小鼠海马功能,拮抗抑郁小鼠海马组织炎症,促进损伤的海马组织修复。
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