NL63冠状病毒木瓜样蛋白酶去泛素化酶活性和对宿主抗病毒天然免疫反应调节作用

作者：孙莉 杨宇东 刘殿波 邢雅玲 陈晓娟 陈忠...冠状病毒nl63木瓜样蛋白酶去泛素化酶干扰素拮抗剂

摘要：引起人类呼吸道感染的冠状病毒已多达5种.冠状病毒与宿主相互作用决定了其致病性和免疫特性.冠状病毒感染后宿主会立即启动抗病毒天然免疫反应,而人类冠状病毒往往会编码特定蛋白逃逸或抑制宿主的天然免疫反应.NL63冠状病毒是一种新型人类冠状病毒,其非结构蛋白nsp3编码2个木瓜样蛋白酶（PLP）核心结构域PLP1和PLP2.前期研究发现,人类冠状病毒PLP2是一种病毒编码的去泛素化酶（DUB）,但是对其DUB特性和功能还不清楚.研究发现,NL63冠状病毒PLP1和PLP2两个核心结构域中只有PLP2具有DUB活性,而且,PLP2的DUB活性对K48和K63连接的多聚泛素化修饰不表现明显特异性.同时,蛋白酶活性催化位点C1678和H1836突变后对其DUB活性有明显抑制作用,而蛋白酶活性催化位点D1849突变后对DUB活性无影响.其次,PLP2而非PLP1核心结构域能够明显抑制仙台病毒和重要信号蛋白（RIG-I、ERIS/STING/MITA）激活的干扰素表达,表明PLP2是一种冠状病毒编码的干扰素拮抗剂,而且PLP2的干扰素拮抗作用不完全依赖其蛋白酶活性.机制研究表明,PLP2能够与干扰素表达通路中的重要调节蛋白RIG-I和ERIS发生相互作用,通过对RIG-I和ERIS的去泛素化负调控宿主抗病毒天然免疫反应.此外,PLP2除利用DUB活性抑制干扰素表达外,很可能存在不依赖自身催化活性的其他组分共同抑制干扰素的产生.以上研究对阐明人类新发冠状病毒免疫和致病机理以及抗病毒药物研发具有重要参考价值。

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