作者：董伟; 邢乃栋; 吕家驹; 刘帅; 孙亮; 曹庆...有丝分裂驱动蛋白多西紫杉醇耐药前列腺肿瘤靶向治疗
摘要：目的探讨甲氧基-（S）-三苯甲基-L-半胱氨酸[S（MeO）TLC]靶向抑制有丝分裂驱动蛋白（KSP）在体外试验中对多西紫杉醇耐药前列腺癌的治疗效果。方法培养建立多西紫杉醇耐药前列腺癌细胞株（PC3R）,Western blotting检测不同细胞株（PC3、DU145及PC3R）KSP蛋白表达水平;实验分空白对照组、PC3R组及PC3组,MTT及台盼兰染色细胞活性实验观察S（MeO）TLC抑制耐药细胞增殖效果;以耐药细胞株PC3R为研究对象,实验分为S（MeO）TLC组及对照组,Heochst染色、流式细胞仪及RT-PCR技术检测S（MeO）TLC诱导耐药细胞凋亡的效果。结果PC3、DU145、PC3R细胞KSP蛋白表达量差异无统计学意义（P〉0.05）。PC3R细胞S（MeO）TLC半数抑制浓度（IC50）为120 nmol/L,与PC3细胞（IC50：106 nmol/L）比较,差异无统计学意义（P〉0.05）。PC3R细胞给予S（MeO）TLC作用24 h后,87.9%细胞停滞在有丝分裂期;给药72 h后,有丝分裂期停滞细胞显著凋亡。与对照组相比,S（MeO）TLC组PC3R细胞Caspase-3（t=13.445,P=0.000 2）、Caspase-8（t=9.494,P=0.000 7）、Caspase-9（t=5.198,P=0.007）、PARP（t=19.097,P=0.000 04）及自噬标志指标LC3（t=22.609,P=0.000 02）和Beclin1（t=61.266,P=0.000 000 4）的mRNA量均明显升高。结论前列腺癌多西紫杉醇耐药与KSP蛋白表达无关,KSP蛋白靶向抑制剂S（MeO）TLC能够有效抑制多西紫杉醇耐药前列腺癌细胞增殖并诱导其凋亡。在此过程中,内源性和外源性Caspase依赖性的凋亡途径均发挥了重要作用,且自噬可能发挥协同作用。
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