作者：谢雨礼高度选择性亲和力常数成药性药物分子小分子药物药物开发蛋白相互作用ras
摘要：RAS的不可成药性和药物开发的探索为什么RAS难以成药呢?首先,RAS各个亚型的D-domain高度类似,直接靶向RAS很难达到高度选择性。第二,小分子药物最常见的是抑制酶的活性,但RAS比较特殊,GTP水解酶与其功能反相关,需要开发酶的激活剂。第三,药物分子无法与底物竞争,因为RAS与GTP的亲和力常数达到皮摩尔级别,而细胞中GTP的浓度高达0.5mM。第四,除了不可逾越的核苷酸口袋,RAS蛋白其他地方缺乏有利于小分子结合的口袋。第五,RAS的调控和功能执行都是通过蛋白—蛋白的相互作用实现的,很难通过小分子干预。这些蛋白相互作用发生在细胞膜内,单抗等大分子难以触及。
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