作者：徐雪松; 王孟皓; 白赫; 龚建平牛磺熊去氧胆酸内质网应激肝脏缺血再灌注损伤kupffer细胞
摘要：目的探讨牛磺熊去氧胆酸（tauroursodeoxycholic acid,TUDCA）减轻大鼠肝移植后肝脏缺血再灌注损伤的机制。方法分离雄性SD大鼠Kupffer细胞并培养,按不同浓度梯度给予TUDCA体外处理24 h,收集细胞上清液并提取蛋白和mRNA。共分为4组：（1）非活化组;（2）活化＋0μmol/L组;（3）活化＋50μmol/L组;（4）活化＋100μmol/L组。检测炎症因子、IRE1α/TRAF2/NF-κB通路活性、P65入核程度。雄性SD大鼠于术前3 d经腹腔注射TUDCA 400 mg·kg^-1·d^-1或者等量生理盐水后,建立大鼠肝移植模型,分为3组：（1）假手术组;（2）缺血再灌注组（IR组）;（3）IR＋TUDCA组。各组大鼠分别于再灌注3、6、24 h后收取肝组织标本以及血液标本,并提取Kupffer细胞中蛋白。检测肝脏病理改变、肝功能、肝细胞凋亡程度、肝脏炎症因子、Kupffer细胞中IRE1α/TRAF2/NF-κB通路活性。结果 TUDCA处理活化的Kupffer细胞后,IL-1β、IL-6、TNF-α分泌减少（P〈0.05）,并且IRE1α、TRAF2、p-IKKα、p-IκB、p-P65表达降低（P〈0.05）,P65细胞核相对表达程度降低。TUDCA干预大鼠肝移植模型后,肝组织中气球样变性、点灶坏死,汇管区大量中性粒细胞、淋巴细胞浸润,肝血窦变窄等病理改变显著减轻,IR＋TUDCA组Suzuk’s评分（2.95±0.15）较IR组（4.78±0.36）明显降低,肝功能标志物水平下降（P〈0.05）,肝实质细胞凋亡数量减少（P〈0.05）,IR＋TUDCA组凋亡指数（29.1±12.3）较IR组（56.3±17.5）明显降低（P〈0.05）,并且IL-1β、IL-6、TNF-α分泌减少（P〈0.05）,Kupffer细胞中IRE1α、TRAF2、p-IKKα、p-IκB、p-P65表达降低（P〈0.05）。结论牛磺熊去氧胆酸能够减轻大鼠肝移植后肝脏缺血再灌注损伤程度,其机制可能是下调IRE1α/TRAF2/NF-κB通路活性抑制Kupffer细胞功能。
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