作者：刘明 任敦强 郑丽霞 于宝丹 徐军肺肿瘤表皮细胞生长因子受体耐药
摘要：目的调查上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）在非小细胞肺癌（non-small cell lungcancer,NSCLC）患者接受吉非替尼（Gefitinib）治疗反应性中的作用及机制。方法突变富集PCR法检测NSCLC患者EGFR突变状况;免疫组化法检测癌组织中上皮钙粘蛋白（E-cadherin）和纤维连接蛋白（Fibronectin）的表达情况,探讨EMT与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）治疗敏感性的关系。体外选取人肺腺癌细胞系PC9细胞,经TGF-β1反复处理4周,观察细胞形态学变化;MTT检测TGF-β1处理后细胞对Gefitinib敏感性的影响;Western blot验证EMT相关标记蛋白表达变化并检测EGFR信号通路下游蛋白的变化。结果 43例NSCLC标本中,EGFR 19、21外显子突变率为58.14%（25/43）。具有EGFR基因突变的肿瘤E-cadherin的表达水平显著高于EGFR野生型（70.00%vs 30.00%,P〈0.05）。接受Gefitinib总体有效率为46.51%（20/43）,具有E-cadherin阳性表达的患者治疗反应性明显好于Fibronectin阳性的患者（65.00%vs 30.43%,P〈0.05）。TGF-β1可诱导PC9细胞向间质型细胞形态转化,上调Fibronectin的表达;与亲本PC9细胞相比,TGF-β1处理的细胞对Gefitinib的敏感性下降（P〈0.05）;这种敏感性的下降伴随着AKT和STAT3的持续活化。结论 EMT在EGFR-TKI耐药中发挥着重要作用,TGF-β1诱导的EMT可影响PC9细胞对Gefitinib的敏感性,这种效应可能是通过持续活化AKT和STAT3而发挥作用。
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