作者：张培哲; 曹邦明; 李佳俊; 张弛; 夏明; 杨...达比加群药代动力学蛇静脉酶发色底物法测定部分凝血酶原时间凝血酶时间
摘要：目的通过在新西兰大白兔中单剂量服用达比加群酯,对比不同时间点的达比加群血药浓度变化、不同血药浓度时的实验室检查结果,探讨达比加群的药代动力学特征及其对实验室检查结果的影响。方法18只新西兰大白兔采用随机数字表法分为5mg/kg组、10mg/kg组和对照组三组,每组6只,分别灌胃5mg/kg、10mg/kg达比加群酯溶液和等体积的溶剂,于给药前,给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24h取血,通过液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)检测达比加群血药浓度计算药代动力学参数并分析组间差异;通过检测达比加群浓度(蛇静脉酶发色底物法测定,ECA)、部分凝血酶原时间(APTT)、凝血酶时间(TT),与LC-MS/MS结果做相关性分析,同时对ECA与LC-MS/MS进行Bland-Altman偏倚性分析。结果达比加群在各实验组中药代动力学参数:5mg/kg组:tmax=(2.42±0.66)h、Cmax=(131.07±49.95)ng/mL、AUC0→t=(814.56±366.86)ng·h^-1·mL^-1、AUC0→∞=(902.79±426.86)ng·h^-1·mL^-1、MRT=(5.69±1.74)h、t1/2=(8.12±1.98)h;10mg/kg组:tmax=(2.83±1.13)h、Cmax=(309.99±189.12)ng/mL、AUC0→t=(1732.26±605.15)ng·h^-1·mL^-1、AUC0→∞=(1887.63±616.99)ng·h^-1·mL^-1、MRT=(5.69±1.83)h、t1/2=(8.47±2.87)h,两实验组tmax、MRT和t1/2均差异无统计学意义(P>0.05)。实验室检查结果:与对照组相比,给药后TT-时间曲线随药-时曲线有类似的变化。APTT与达比加群呈低度相关(R2=0.224);TT与达比加群浓度呈高度相关(R2=0.780)但有过高的敏感性;ECA检测达比加群的血药浓度呈高度相关(R2=0.882),Bland-Altman偏倚性分析提示ECA低估药物浓度。结论达比加群的药代动力学是可预测的且在体内抗凝效果无时间延迟;APTT不适合作为定量检测达比加群的指标,但其值显著升高提示高浓度的达比加群;TT可作为达比加群的定性指标;ECA可在一定程度上作为达比加群定量的指标,但需进一步的研究。
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